Lernzettel: Immunité et maladies auto-immunes

📋 Plan du Cours

1. Immunité innée et adaptative : acteurs et mécanismes complémentaires
2. Facteurs influençant l’équilibre immunitaire et conséquences des dérèglements
3. Maladies auto-immunes : origines, prévalence, classification et mécanismes
4. Co-stimulation des lymphocytes T et régulation par CTLA-4
5. Facteurs génétiques et environnementaux déclencheurs des maladies auto-immunes
6. Traitements pharmacologiques des maladies auto-immunes
7. Hypersensibilités : mécanismes, classification et réactions allergiques IgE-dépendantes
8. Facteurs génétiques et environnementaux dans l’atopie et les allergies
9. Prise en charge thérapeutique des allergies et anaphylaxie
10. Immunodéficiences : généralités, classification et stratégies d’échappement
11. Types de greffes, rejet immunitaire et incompatibilités fœto-maternelles Rhésus

📖 1. Immunité innée et adaptative : acteurs et mécanismes complémentaires

🔑 Notions clés & Définitions

• Immunité adaptative : Un mécanisme de défense intervenant en deuxième ligne, caractérisé par une réponse spécifique et plus puissante, mobilisant principalement les lymphocytes T et B.
• Cellules dendritiques : Des cellules présentatrices d'antigènes professionnelles qui capturent les antigènes spécifiques et les présentent via le Complexe majeur d'histocompatibilité (CMH), déclenchant la prolifération clonale et la différenciation des lymphocytes pour éliminer les pathogènes.
• Acteurs : Lymphocytes T et les lymphocytes B.

📝 Points essentiels

• L’immunité innée constitue une première ligne de défense rapide et non spécifique, présente dans tous les tissus.
• L’immunité adaptative intervient en deuxième ligne, avec une réponse spécifique et plus puissante impliquant les lymphocytes T et B.
•  Réponse plus spécifique et plus puissante que l’immunité innée.

💡 À retenir

La défense immunitaire globale repose sur la complémentarité fonctionnelle et cellulaire entre l’immunité innée, rapide et non spécifique, et l’immunité adaptative, spécifique et plus puissante.

📖 2. Facteurs influençant l’équilibre immunitaire et conséquences des dérèglements

🔑 Notions clés & Définitions

• Équilibre immunitaire : L'équilibre immunitaire correspond à la capacité du système immunitaire à distinguer le 'soi' du 'non-soi' et à maintenir une réponse adaptée, évitant à la fois une défense insuffisante et une réactivité excessive.

📝 Points essentiels

• L'équilibre immunitaire est influencé par des facteurs génétiques, le mode de vie, les pathogènes, la vaccination et le microbiote.
• Un déséquilibre immunitaire peut entraîner soit une défense insuffisante, soit une réactivité excessive du système immunitaire.

💡 À retenir

L’homéostasie immunitaire dépend de facteurs internes et externes, et son dérèglement peut conduire à une défense insuffisante ou à une réactivité excessive du système immunitaire.

📖 3. Maladies auto-immunes : origines, prévalence, classification et mécanismes

🔑 Notions clés & Définitions

• Tolérance périphérique : Processus qui inactivent ou éliminent les lymphocytes matures auto-réactifs dans les tissus périphériques, notamment par anergie ou suppression par des lymphocytes T régulateurs, empêchant ainsi l'activation contre des auto-antigènes spécifiques d’un organe ou tissu.
• Organes lymphoïdes : Sélection positive (immunocompétence) puis négative (tolérance) des LT dans le thymus

📝 Points essentiels

• Les maladies auto-immunes résultent d’une rupture de la tolérance au soi, avec une prévalence croissante, surtout chez les femmes.
• La classification distingue les MAI spécifiques d’organe, où l’auto-antigène est spécifique d’un organe ou d’un type cellulaire, et systémiques, où l’auto-antigène est ubiquitaire, présent dans toutes les cellules.
• Les mécanismes incluent des défauts de tolérance centrale, qui éliminent ou inactivent les lymphocytes auto-réactifs dans les organes lymphoïdes primaires, et de tolérance périphérique, qui inactivent ces lymphocytes dans les tissus périphériques.
•  chez l'individu sain (« tolérance périphérique »), notamment grâce à l'action des LT régulateurs, et grâce à l'induction de phénomènes d'anergie (« non-réponse » à l'antigène) Une fois maturé dans les organes lymphoïde primaires (le thymus pour les LT ou la moelle osseuse pour les LB), les LT et LB naïfs entrent dans les organes lymphoïdes secondaires (où le contact avec l’Ag permet leur activation) Rappel sur les processus de maturation puis d’activation des LT et des LB

💡 À retenir

Les maladies auto-immunes résultent d’une rupture de la tolérance au soi, impliquant des défauts dans la tolérance centrale ou périphérique, et peuvent être spécifiques ou systémiques selon la nature des auto-antigènes.

📖 4. Co-stimulation des lymphocytes T et régulation par CTLA-4

🔑 Notions clés & Définitions

• Exemple : Le virus de l’hépatite C bloque l’action des interférons en inhibant la transduction du signal provoquée par la liaison de l’interféron sur son récepteur (IFN/IFN- S'ensuit un processus de « baiser de la mort » (kiss of death) par lequel la cellule saine est d
• Signal 2 : Signal de co-stimulation nécessaire à l’activation complète des lymphocytes T, fourni par la liaison des molécules B7 (CD80 ou CD86) sur les cellules présentatrices d’antigènes avec le récepteur CD28 sur les lymphocytes T naïfs.
• Activation des lymphocytes : Processus par lequel les lymphocytes T ou B, après reconnaissance spécifique d’un antigène via leur récepteur, reçoivent des signaux co-stimulateurs nécessaires à leur prolifération, différenciation et réponse immunitaire efficace.
• CTLA-4 : Un récepteur exprimé sur les lymphocytes T qui compète avec CD28 (molécule co- stimulatrice essentielle à leur activation).

📝 Points essentiels

• CTLA-4, exprimé après activation des lymphocytes T, se lie aux molécules B7 avec une affinité 20 fois supérieure à CD28, inhibant la réponse T et jouant un rôle clé dans la régulation de la réponse immunitaire.
• L’absence du signal 2 lors de la stimulation des lymphocytes T naïfs entraîne un état d’anergie, empêchant leur activation et limitant la réponse immunitaire.
• ZOOM sur le signal 2 19 20 21 17/03/2025 8 Rappel sur le processus de stimulation des LT : co-stimulation Après leur activation, les cellules T peuvent exprimer le second récepteur des molécules B7 : CTLA-4.
• CTLA-4 joue un rôle primordial dans le contrôle de la réponse immunitaire en limitant une expansion trop importante des lymphocytes T activés par l’Ag et en permettant l’arrêt de la réponse immunitaire ZOOM sur le signal 2  Pour un Ag spécifique d’organe le complexe (CMH I – peptide du soi) est présenté par une cellule qui n’est pas une CPA  On a donc une stimulation incomplète ( signal 2 incomplet) induisant un état d’anergie du Lymphocyte T cytotoxique.

💡 À retenir

CTLA-4, exprimé après activation des lymphocytes T, se lie aux molécules B7 avec une affinité 20 fois supérieure à CD28, inhibant la réponse T et jouant un rôle clé dans la régulation de la réponse immunitaire.

📖 5. Facteurs génétiques et environnementaux déclencheurs des maladies auto-immunes

🔑 Notions clés & Définitions

• Facteurs environnementaux : Des éléments externes ou internes pouvant déclencher une maladie auto-immune, comprenant des facteurs endogènes tels que les hormones, l'inflammation chronique et le microbiote intestinal, ainsi que des facteurs exogènes comme les infections, le tabagisme et les médicaments.
• Prédispositions génétiques : Environ 2 cas pour 1000 naissances  Prédispositions génétiques (DIH) dans 1 cas sur 4000 52 53 54 17/03/2025 19
• Facteurs déclencheurs : Classification 3. Mécanismes de l’auto-immunité 4. Facteurs déclencheurs 5. Prise en charge thérapeutique

📝 Points essentiels

• Environ 30% des maladies auto-immunes sont liées à des prédispositions génétiques et épigénétiques, notamment par des mutations rares dans le gène AIRE.
• Les mutations du gène AIRE affectent la tolérance centrale en régulant la présentation d'antigènes dans le thymus, et leur altération favorise l'auto-immunité.

💡 À retenir

Environ 30% des maladies auto-immunes sont liées à des prédispositions génétiques et épigénétiques, notamment par des mutations rares dans le gène AIRE.

📖 6. Traitements pharmacologiques des maladies auto-immunes

🔑 Notions clés & Définitions

• Auto-antigène : Phase prébulleuse Phase bulleuse – Formation de cloques et érosion Phases aigües inflammatoires Auto-antibody binding AUTO-IMMUNE RESPONSE Complement Activation IL-17 Mastocytes INFLAMMATORY INFILTRATE Neutrophils, monocytes, lymphocytes, eosinophils… Blister Formatio n ECM Degradation MMP-9 Elastase Exemple de la Pemphigoïde bulleuse Etiologie: multifactorielle (génétique, hormone et environnement) Cause: Auto-antigène : hémidesmosomes (AgPB230 et AgPB180) de la jonction derme/épiderme) Manifestations : cutanées (formation de bulles) Traitement: Corticoïdes (application locale ou systémique) 31 32 33 17/03/2025 12  La maladie de Graves-Basedow, un exemple de MAI périphérique :  Organe touché : La thyroïde.
• Réponse immunitaire :  Variation antigénique Certains pathogènes modifient leurs Ag de surface pour éviter une réponse immunitaire spécifique.

📝 Points essentiels

• Les corticostéroïdes ont un effet anti-inflammatoire puissant mais présentent des effets secondaires à long terme.
• Les traitements visent à réduire la réponse immunitaire et l’inflammation pour contrôler la maladie chronique.
• Les Immunodéficiences acquises d'origine chimique  Médicaments immunosuppresseurs utilisés pour les rejets de greffe ou le traitement de maladies auto-immunes  corticostéroïdes (lutte contre MAI)  cyclosporine A (lutte contre rejet de greffe)  Chimiothérapies anticancéreuses (anti-prolifératifs)  méthotrexate, doxorubicine, cisplatine  Exposition aux toxiques environnementaux  Métaux lourds : plomb, mercure, cadmium (altèrent la réponse immunitaire).

💡 À retenir

Les traitements visent à réduire la réponse immunitaire et l’inflammation pour contrôler la maladie chronique.

📖 7. Hypersensibilités : mécanismes, classification et réactions allergiques IgE-dépendantes

🔑 Notions clés & Définitions

• Hypersensibilité : Immunologique qui implique des mécanismes toxiques, enzymatiques ou pharmacologiques, où les cellules de l'immunité ne sont pas la cible initiale de l’Ag (HSNI).
• Réactions anaphylactiques : Réactions allergiques immédiates, locales ou systémiques, survenant quelques secondes après la réexposition à un allergène, provoquées par la libération de médiateurs chimiques par les mastocytes, basophiles et éosinophiles.

📝 Points essentiels

• Les hypersensibilités sont des réponses immunitaires excessives et indésirables à un antigène.
• Les réactions allergiques IgE-dépendantes impliquent la production d’IgE, la fixation sur les mastocytes et la libération de médiateurs chimiques.
• Les 2 étapes successives de la réaction allergique : la phase de sensibilisation (premier contact) et la phase de déclenchement (nouveau contact).

💡 À retenir

Les hypersensibilités sont des réponses immunitaires excessives et indésirables à un antigène.

📖 8. Facteurs génétiques et environnementaux dans l’atopie et les allergies

🔑 Notions clés & Définitions

• Bactéries : Microorganismes pouvant interagir avec le système immunitaire, certains produisant des protéines qui neutralisent des composants clés de la réponse immunitaire, influençant ainsi les réactions allergiques.
• Atopie : Facteurs déclencheurs Certaines personnes ont une prédisposition génétique

📝 Points essentiels

• L’atopie est une prédisposition génétique aux allergies, liée à des mutations dans des gènes favorisant la polarisation Th2 (ex : IL4RA, STAT6).
• Les enfants avec des parents allergiques ont un risque de 40 à 80% de développer une allergie.
• La théorie hygiéniste suggère qu’un manque d’exposition aux agents infectieux déséquilibre la balance Th1/Th2, favorisant les allergies.
• Les polluants comme les particules fines et la cigarette favorisent la polarisation Th2 et aggravent les allergies.

💡 À retenir

L’atopie est une prédisposition génétique aux allergies, liée à des mutations dans des gènes favorisant la polarisation Th2 (ex : IL4RA, STAT6).

📖 9. Prise en charge thérapeutique des allergies et anaphylaxie

🔑 Notions clés & Définitions

• Dupilumab (anti IL4/IL13) : Anticorps monoclonal ciblant les cytokines IL4 et IL13, utilisé pour rétablir l’équilibre entre les réponses immunitaires Th1 et Th2 dans les allergies chroniques.
• Prise en charge thérapeutique : Mécanismes 4. Facteurs déclencheurs 5. Prise en charge thérapeutique 34 35 36 17/03/2025 13

📝 Points essentiels

• L’injection intramusculaire d’adrénaline est la prise en charge immédiate de l’anaphylaxie pour réduire œdème et détresse respiratoire.
• Les antihistaminiques et corticostéroïdes limitent la réaction allergique tardive.
• Dupilumab, un anticorps anti IL4/IL13, vise à rétablir l’équilibre Th1/Th2 dans les allergies chroniques.
•  Production de cytokines par le LTh et « Switch isotopique dans le LB: Production de la nouvelle classe d’Ig selon les cytokines sécrétées par les LTh grâce à l’enzyme AID qui coupe l’ADN au niveau des gènes codant les chaînes lourdes de l’IgM exprimée initialement par le LB:  IL4 => + IgE: réaction allergique, défense contre les parasites  IFN-γ => + IgG (IgG1 et IgG3) : défense contre virus et bactéries  TGFβ => + IgA : défense des muqueuses (respiratoires et intestinales)  IL-10 => + IgG (IgG4) : anti-inflammatoires Mécanisme du « witch isotopique » lors de la phase de sensibilisation et d’allergie
•  Antihistaminiques (H1 et H2) et corticostéroïdes pour limiter la réaction tardive.

💡 À retenir

Connaître les interventions d’urgence et les traitements ciblés pour contrôler les allergies sévères.

📖 10. Immunodéficiences : généralités, classification et stratégies d’échappement

🔑 Notions clés & Définitions

• Immunodéficiences congénitales : Anomalies du système immunitaire présentes dès la naissance, résultant de mutations affectant la différenciation des cellules immunitaires, leur fonctionnement ou le développement des organes lymphoïdes.
• Stratégies d’échappement immunitaire :  Connaissances sur la mémoire de l’immunité adaptative pour la renforcer
• Immunodéficiences acquises d'origine : Déficits du système immunitaire survenant après la naissance, causés par des facteurs chimiques tels que des médicaments ou toxiques, ou par des facteurs biologiques comme des pathogènes ou des tumeurs.

📝 Points essentiels

• Les immunodéficiences sont des anomalies du système immunitaire conduisant à infections répétées ou tumeurs.
• Elles se classent en congénitales, acquises d’origine chimique ou biologique, selon leur cause.
•  Modulation de la présentation de l’Ag C1- Stratégies d’échappement développées par les cellules tumorales Ag associés aux tumeurs (TATA) Ré-expression de gènes embryonnaires ou fétaux Sur-expression de gènes normaux Mutations : Ag spécifiques de tumeur (TSTA) = jamais exprimés par cellules normales Les cellules tumorales portent des antigènes tumoraux qui leur sont plus ou moins propres … Il existe un paradoxe tumoral immunologique : 58 59 60 17/03/2025 21  Les Ag tumoraux sont donc immunogéniques : Des peptides qui en dérivent sont présentés par les CMH de classe I des cellules cancéreuses et induisent une réponse Lymphocyte T cytotoxique spécifique  Mais la réponse immune in vivo n’est pas éradicatrice Comment expliquer cette faillite de la surveillance du système immunitaire à l’égard des tumeurs ?
•  Persistance des pathogènes dans les cellules hôtes Certains pathogènes intracellulaires échappent à l’immunité en se cachant à l’intérieur des cellules hôtes après l’infection :  Latence virale Exemple Certains virus (ex : HSV, VIH, EBV) entrent en dormance dans les cellules hôtes et évitent ainsi d’être détectés par le système immunitaire.

💡 À retenir

Il est essentiel de comprendre la diversité des immunodéficiences et les mécanismes d’évasion du système immunitaire.

📖 11. Types de greffes, rejet immunitaire et incompatibilités fœto-maternelles Rhésus

🔑 Notions clés & Définitions

• Prévention du rejet du greffon : L'ensemble des mesures visant à éviter la réaction immunitaire du receveur contre le greffon, reposant sur une compatibilité tissulaire élevée entre donneur et receveur, notamment au niveau du groupe sanguin ABO, du groupe Rh et du complexe majeur d'histocompatibilité, ainsi que sur l'utilisation d'un traitement immunosuppresseur à vie pour réduire le risque de rejet.
• Maladie hémolytique du nouveau-né : Une pathologie résultant d'une incompatibilité fœto-maternelle Rhésus, où la mère Rh− sensibilisée produit des anticorps IgG anti-Rh qui traversent le placenta et détruisent les globules rouges du fœtus, provoquant une anémie fœtale sévère ou modérée.
• Différents types : Les catégories de greffes selon la relation génétique entre donneur et receveur : les autogreffes proviennent du même individu, les isogreffes de jumeaux génétiquement identiques, et les allogreffes de donneurs génétiquement différents appartenant à la même espèce.

📝 Points essentiels

• La prévention de la maladie hémolytique du nouveau-né repose sur l’injection d’anticorps anti-D à la mère à la 28e semaine, après accouchement ou événements à risque.
• Les autogreffes proviennent du même individu, les isogreffes de jumeaux génétiquement identiques, et les allogreffes de donneurs génétiquement différents.
• Prévention de la maladie hémolytique du nouveau-né Si la mère a déjà été exposée au Rh+ (via une grossesse précédente, une fausse couche ou une transfusion), son système immunitaire produit des anticorps IgG anti-Rh D qui traversent le placenta et détruisent les globules rouges du fœtus.
• • Les isogreffes sont des greffes dans lesquelles les donneurs sont des individus génétiquement identiques (vrais jumeaux).

💡 À retenir

La prévention de la maladie hémolytique du nouveau-né repose sur l’injection d’anticorps anti-D à la mère à la 28e semaine, après accouchement ou événements à risque.

📊 Tableaux de Synthèse

Acteurs et mécanismes de l'immunité

Type d'immunité	Acteurs principaux	Mécanismes clés
Immunité innée	Cellules dendritiques, macrophages	Réponse rapide, non spécifique
Immunité adaptative	Lymphocytes T et B	Réponse spécifique

Facteurs influençant l'équilibre immunitaire

Facteur	Effet sur l'immunité
Génétique	Prédisposition aux maladies auto-immunes
Mode de vie	Influence sur microbiote et réponse immunitaire
Pathogènes	Dérèglement de l'équilibre
Vaccination	Renforcement de l'immunité
Microbiote	Maintien de l'homéostasie immunitaire

⚠️ Pièges & Confusions Fréquentes

1. Confusion entre immunité innée et adaptative.
2. Mélanger les mécanismes de tolérance centrale et périphérique.
3. Confondre maladies auto-immunes spécifiques et systémiques.
4. Oublier l'importance de la co-stimulation dans l'activation des lymphocytes T.
5. Sous-estimer l'impact des facteurs environnementaux dans l'auto-immunité.
6. Confondre hypersensibilité et immunodéficience.
7. Ignorer les mécanismes de rejet de greffe.

✅ Checklist Examen

1. Identifier les acteurs de l'immunité innée et adaptative.
2. Expliquer le rôle des cellules dendritiques.
3. Distinguer les facteurs influençant l'équilibre immunitaire.
4. Définir la tolérance centrale et périphérique.
5. Lister les mécanismes des maladies auto-immunes.
6. Comprendre la régulation par CTLA-4.
7. Connaître les facteurs déclencheurs des maladies auto-immunes.
8. Détailler les traitements pharmacologiques des maladies auto-immunes.
9. Expliquer le mécanisme des hypersensibilités IgE-dépendantes.
10. Identifier les facteurs génétiques et environnementaux dans l'atopie.
11. Décrire la prise en charge thérapeutique des allergies.
12. Connaître les types de greffes et le rejet immunitaire.