Lernzettel: Pharmacocinétique et devenir du médicament

📋 Plan du Cours

1. Rôle et définitions de la pharmacologie
2. Étapes ADME et variabilité
3. Voies et principes d’absorption
4. Franchissement des barrières biologiques
5. Ionisation et absorption digestive
6. Biodisponibilité et premier passage
7. Voies parentérales et spécialisées
8. Distribution et volume apparent
9. Liaison protéique et diffusion tissulaire
10. Barrières tissulaires et organes protégés

📖 1. Rôle et définitions de la pharmacologie

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacologie : Science qui découvre, développe et utilise les médicaments chez l’Homme en tenant compte de la variabilité individuelle, afin d’obtenir un rapport bénéfice-risque favorable.
• Pharmacocinétique : Science qui étudie le devenir des médicaments dans l’organisme en quantifiant leur concentration sanguine au cours du temps et en analysant la relation dose-concentration.
• Pharmacodynamie : Science qui étudie les effets des médicaments sur leurs cibles en fonction des concentrations obtenues et précise la relation entre concentration et effet thérapeutique ou indésirable.

💡 Astuce mémo

Pharmacocinétique : le corps agit sur le médicament ; pharmacodynamie : le médicament agit sur le corps

📖 2. Étapes ADME et variabilité

★ À maîtriser

• Les quatre étapes de la pharmacocinétique sont:

  • l’absorption
  • la distribution
  • le métabolisme incluant les biotransformations
  • l’excrétion ou l’élimination

• Les étapes d’absorption, de distribution et d’élimination nécessitent le franchissement de barrières physiologiques par diffusion ou transport à travers les membranes biologiques.

Compléments

• L’alimentation peut modifier l’absorption, la liaison aux protéines plasmatiques peut modifier la distribution, et les interactions médicamenteuses peuvent modifier le métabolisme et l’élimination.

• La prise de tacrolimus avec un repas diminue d’environ 30 % l’exposition globale chez un patient.

💡 Astuce mémo

ADME : Absorption, Distribution, Métabolisme, Excrétion

📖 3. Voies et principes d’absorption

🔑 Notions clés & Définitions

• Absorption : Passage d’un médicament depuis son site d’administration vers la circulation générale, existant pour toutes les voies extravasculaires.

★ À maîtriser

• L’administration intraveineuse est réservée aux situations nécessitant un effet rapide ou aux médicaments peu ou mal absorbés par les voies extravasculaires.

Compléments

• Le choix de la voie d’administration dépend de l’objectif thérapeutique, des possibilités du malade, des propriétés physico-chimiques et de la taille de la molécule, ainsi que de ses processus d’élimination.

• La vancomycine n’est pas absorbée par voie orale et doit être administrée par voie intraveineuse lorsqu’un effet systémique est recherché.

📖 4. Franchissement des barrières biologiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Diffusion facilitée : Passage spontané de molécules ou d’ions à travers une membrane grâce à des protéines de transport, sans consommation d’énergie.

★ À maîtriser

📌 Le transport actif utilise un transporteur membranaire, fonctionne indépendamment du gradient de concentration, consomme de l’ATP, est spécifique, saturable, inhibable et soumis à la compétition.

📌 La diffusion passive est le passage le plus fréquent, suit le gradient de concentration, ne consomme pas d’énergie, n’est ni spécifique ni saturable et favorise les molécules de faible poids moléculaire, non ionisées et non liées aux protéines.

Compléments

• L’endocytose fait entrer du matériel dans la cellule par phagocytose ou pinocytose, tandis que l’exocytose exporte du matériel hors de la cellule par fusion de vésicules avec la membrane plasmique.

💡 Astuce mémo

Actif : spécifique et énergivore ; passif : selon le gradient et sans ATP

📖 5. Ionisation et absorption digestive

📝 Points essentiels

📌 La forme non ionisée, aussi appelée forme moléculaire, est lipophile et facilement diffusible, tandis que la forme ionisée est hydrophile et peu ou pas diffusible.

• L’aspirine est un acide faible de pKa 4,5 qui, dans l’estomac où le pH est inférieur à son pKa, est majoritairement non ionisée et fortement absorbée.

• La strychnine est une base faible de pKa 6,5 qui est majoritairement ionisée dans l’estomac à pH proche de 2, avec 99,99 % de forme ionisée et seulement 0,1 % de forme non ionisée.

📌 Un acide faible est non ionisé et diffusible en milieu acide mais ionisé et peu diffusible en milieu basique, tandis qu’une base faible suit le profil inverse.

💡 Astuce mémo

Acide faible en milieu acide ; base faible en milieu basique : la forme non ionisée diffuse

📖 6. Biodisponibilité et premier passage

🔑 Notions clés & Définitions

• Biodisponibilité : Fraction de la dose administrée qui est absorbée et atteint la circulation sanguine générale, ainsi que la vitesse à laquelle elle l’atteint.
• Premier passage hépatique : Perte de médicament avant son arrivée dans la circulation générale, lors de son premier contact avec les entérocytes, le foie ou la bile.

★ À maîtriser

📐 Formule — La biodisponibilité absolue se calcule par $F = \frac{AUC_{voie\ testée} \times Dose_{IV}}{AUC_{IV} \times Dose_{voie\ testée}}$, l’administration intraveineuse constituant la référence à 100 %.

• La biodisponibilité relative compare deux formes galéniques non intraveineuses afin de déterminer leur fraction absorbée relative.

📌 Deux formes pharmaceutiques sont bioéquivalentes lorsque leurs valeurs d’AUC, de Tmax et de Cmax sont très similaires.

• 🔄 Après une administration orale, le médicament: est absorbé par l’intestin, rejoint la veine porte, traverse les hépatocytes, peut être métabolisé avant d’atteindre la circulation générale

Compléments

• Le cycle entéro-hépatique correspond à la réabsorption du médicament après sa captation hépatique et sa sécrétion biliaire, ce qui peut provoquer un rebond de concentration 4 à 6 heures après la prise.

💡 Astuce mémo

Absorption intestinale puis passage hépatique → perte de médicament avant la circulation générale

📖 7. Voies parentérales et spécialisées

🔑 Notions clés & Définitions

• Voie parentérale : Voie d’administration d’un médicament différente du tube digestif, utilisée lorsque la voie orale est impossible, peu fiable ou inadaptée.

★ À maîtriser

• Les voies parentérales permettent une posologie précise, des effets rapides, l’évitement du premier passage hépatique et l’administration de médicaments non résorbables ou détruits par voie orale.

• La vitesse d’absorption décroît selon l’ordre suivant:

  • solution aqueuse
  • suspension aqueuse
  • solution huileuse
  • suspension huileuse
  • implant

Compléments

• La vitesse d’absorption après injection intramusculaire ou sous-cutanée dépend de la solubilité du médicament et du débit sanguin du tissu, qui est plus élevé dans le muscle que dans le tissu sous-cutané.

• La voie transdermique permet une libération progressive et continue du médicament, notamment avec des patchs d’œstrogènes ou de nicotine.

• La voie sublinguale évite le premier passage hépatique, et la voie rectale le shunte partiellement d’environ 30 %.

💡 Astuce mémo

Solution aqueuse → suspension aqueuse → solution huileuse → suspension huileuse → implant

📖 8. Distribution et volume apparent

🔑 Notions clés & Définitions

• Distribution : Transfert réversible du principe actif depuis la circulation sanguine vers l’ensemble des tissus et des organes.

★ À maîtriser

• La distribution comprend une distribution sanguine ou plasmatique dans le compartiment vasculaire et une diffusion tissulaire dans les organes.

📐 Formule — Dans un système monocompartimental, le volume apparent de distribution se calcule par $V_D = \frac{Dose}{C_0}$, où $C_0$ est la concentration extrapolée à l’origine.

• Le volume apparent de distribution de la chloroquine est de 20 000 L, alors que le volume extravasculaire du corps humain est d’environ 70 L.

Compléments

📐 Formule — Le volume apparent de distribution peut aussi être calculé par $V_D = \frac{CL}{K_e}$, où $CL$ est la clairance et $K_e$ la pente d’élimination.

📖 9. Liaison protéique et diffusion tissulaire

★ À maîtriser

📌 Dans le sang, un médicament existe sous forme liée aux éléments figurés ou aux protéines plasmatiques, ou sous forme libre non liée.

• La liaison aux protéines plasmatiques est rapide, généralement réversible, plus ou moins spécifique, parfois saturable et soumise à la compétition entre médicaments.

• La fixation aux protéines plasmatiques retarde la diffusion tissulaire et prolonge le temps de présence du médicament dans l’organisme.

Compléments

📐 Formule — La liaison réversible d’un médicament à une protéine obéit à l’équilibre $[Médicament\ libre] + [Protéine] \rightleftharpoons [Médicament-Protéine]$.

📐 Formule — La fraction libre d’un médicament se calcule par $f_u = 1 - f$, où $f$ représente la fraction liée.

• Les principales protéines plasmatiques liant les médicaments sont:
  • l’albumine
  • l’α-1 glycoprotéine acide
  • la transcortine
  • les γ-globulines
  • les lipoprotéines

💡 Astuce mémo

Forme libre : diffuse, est active et éliminable ; forme liée : reste dans le compartiment sanguin

📖 10. Barrières tissulaires et organes protégés

★ À maîtriser

• La diffusion tissulaire dépend de l’affinité respective du médicament pour les tissus et les protéines plasmatiques, de son poids moléculaire, de son ionisation, de son coefficient de partage, de l’irrigation des organes et de la structure des barrières tissulaires.

• Le système nerveux central est protégé par la barrière hémato-encéphalique, qui réduit voire empêche la pénétration de nombreux médicaments.

📌 Le placenta constitue une protection relative qui filtre certaines molécules mais laisse d’autres molécules passer librement vers le fœtus.

Compléments

• La pénétration et la sortie d’un médicament du système nerveux central dépendent notamment de sa lipophilie et de son affinité pour certains transporteurs.

• Le fentanyl est 100 fois plus liposoluble que la morphine, ce qui contribue à expliquer leurs différences de début et de durée d’action au niveau du système nerveux central.

• Les testicules constituent également un tissu protégé, pour lequel une administration in situ peut parfois être nécessaire.

📊 Tableaux de synthèse

Comparaison des mécanismes transmembranaires

Mécanisme	Énergie	Saturation et spécificité	Gradient
Transport actif	ATP nécessaire	Spécifique, saturable, inhibable	Indépendant du gradient
Diffusion passive	Aucune	Non spécifique, non saturable	Dans le sens du gradient
Diffusion facilitée	Aucune	Avec transporteur	Passage spontané selon le gradient