Lernzettel: Pharmacocinétique et systèmes ADME

📋 Plan du Cours

1. Pharmacocinétique et système ADME
2. Voies d’administration des médicaments : avantages et inconvénients
3. Mécanismes et facteurs influençant l’absorption médicamenteuse
4. Distribution des médicaments : fixation aux protéines plasmatiques et diffusion tissulaire
5. Métabolisme des médicaments : phases I et II et rôle du cytochrome P450
6. Variabilité et interactions du métabolisme médicamenteux
7. Élimination rénale des médicaments : mécanismes et facteurs modifiants

📖 1. Pharmacocinétique et système ADME

🔑 Notions clés & Définitions

• Exemple : Illustration d’un médicament métabolisé par glucuronoconjuguaison, comme le paracétamol.
• Pharmacocinétique : Discipline qui étudie le devenir du médicament dans l’organisme à travers quatre étapes : Absorption, Distribution, Métabolisme et Élimination.
• Système ADME : Ensemble des processus d’Absorption, Distribution, Métabolisme et Élimination qui déterminent le devenir du médicament dans l’organisme.
• Biodisponibilité : Fraction de la dose administrée du principe actif qui atteint la circulation sanguine sous forme inchangée ainsi que la vitesse à laquelle ce processus se réalise.
• Tmax : Temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Cmax) après administration du médicament.

📝 Points essentiels

• La pharmacocinétique étudie le devenir du médicament dans l’organisme en quatre étapes : Absorption, Distribution, Métabolisme, Élimination (ADME).
• La biodisponibilité correspond à la fraction de la dose administrée qui atteint la circulation sanguine sous forme inchangée et la vitesse de ce processus.
• 9 Rq : 𝐶𝑙 𝑟é𝑛𝑎𝑙𝑒 = Cl filtration + Cl sécrétion – Cl réabsorption 𝐶𝑙 ℎé𝑝𝑎𝑡𝑖𝑞𝑢𝑒 = Cl métabolique + Cl biliaire ➢ Le temps de demi-vie d’élimination (T ½ ): -Ce paramètre correspond au temps nécessaire pour que, après l’administration d’un médicament, sa concentration diminue de moitié.
• Imprécision de la biodisponibilité.

💡 À retenir

Comprendre le système ADME est fondamental pour optimiser la posologie et la voie d’administration afin d’assurer une efficacité thérapeutique optimale.

📖 2. Voies d’administration des médicaments : avantages et inconvénients

🔑 Notions clés & Définitions

• Voies vasculaires : Catégorie de voies d’administration avec effraction cutanée ou muqueuse comprenant l’intraveineuse, l’intra-artérielle et l’intracardiaque.
• Voies extravasculaires : Catégorie de voies d’administration avec effraction cutanée ou muqueuse incluant l’intramusculaire, la sous-cutanée et l’intra-rachidienne.
• Voies à visée systémique : Voies d’administration sans effraction cutanée ou muqueuse destinées à diffuser le médicament dans l’ensemble de l’organisme, telles que orale, sublinguale, rectale et pulmonaire.
• Voies à visée locale : Voies d’administration sans effraction cutanée ou muqueuse ciblant une action locale, comprenant les voies oculaire, nasale, auriculaire et cutanée.
• Effet de premier passage hépatique (EPPH) : Phénomène de métabolisation partielle ou totale d’un médicament par le foie après son absorption digestive, avant qu’il n’atteigne la circulation systémique, réduisant ainsi sa biodisponibilité.

📝 Points essentiels

• Les voies sans effraction incluent celles à visée systémique (orale, sublinguale, rectale, pulmonaire) et à visée locale (oculaire, nasale, auriculaire, cutanée).
• La voie orale est pratique et économique mais subit un effet de premier passage hépatique qui peut désactiver partiellement ou totalement le médicament.
• La voie intraveineuse offre une biodisponibilité absolue et une rapidité d’action, mais nécessite un personnel qualifié et comporte des risques techniques et infectieux.

💡 À retenir

Les voies sans effraction incluent celles à visée systémique (orale, sublinguale, rectale, pulmonaire) et à visée locale (oculaire, nasale, auriculaire, cutanée).

📖 3. Mécanismes et facteurs influençant l’absorption médicamenteuse

🔑 Notions clés & Définitions

• L’absorption : Ensemble des phénomènes intervenant dans le transfert du principe actif médicamenteux depuis son site d’administration jusqu’à la circulation sanguine.
• Transport actif : Mécanisme de passage du médicament à travers les membranes via un transporteur membranaire spécifique, caractérisé par une saturation possible et des interactions potentielles.
• Diffusion passive : Mécanisme de passage du médicament à travers la membrane sans saturation, nécessitant que la molécule soit liposoluble et non ionisée.
• Premier passage : → Une fois que le médicament a atteint le système veineux porte, il peut subir une biotransformation par les systèmes enzymatiques des hépatocytes → réduire encore la fraction absorbée

📝 Points essentiels

• Le médicament doit être mis en solution par dissolution avant de franchir la barrière digestive, principalement par diffusion passive ou transport actif.
• La diffusion passive nécessite que la molécule soit liposoluble et non ionisée, et elle est non saturable.
• Le transport actif est spécifique, saturable, et peut être limité par la P–Glycoprotéine, une protéine d’efflux limitant l’absorption.
• L’effet de premier passage intestinal et hépatique réduit la fraction de médicament absorbée en biotransformant le principe actif avant son entrée dans la circulation.
• Les propriétés physico-chimiques du médicament, la forme galénique, l’activité enzymatique intestinale et hépatique, ainsi que les facteurs physiologiques, influencent l’absorption.
• ➢ Forme galénique du médicament : Conditionne la vitesse de libération du principe actif et le lieu de la résorption ➢ Activité enzymatique des entérocytes et des hépatocytes et systèmes transporteurs entérocytaires : Possibilité d’interactions médicamenteuses ➢ Facteurs physiologiques ou pathologiques : Peuvent affecter le pH gastrique, la vidange gastrique et la motilité intestinale (transit intestinal).
• Conditionnée par les propriétés physico-chimiques du médicament.

💡 À retenir

L’absorption médicamenteuse est un processus complexe modulé par des mécanismes membranaires et des facteurs internes et externes, source majeure de variabilité thérapeutique.

📖 4. Distribution des médicaments : fixation aux protéines plasmatiques et diffusion tissulaire

🔑 Notions clés & Définitions

• La Distribution : Processus de diffusion du médicament dans l’ensemble des tissus et organes après son passage dans la circulation sanguine, incluant une étape plasmatique et une étape tissulaire.
• Réversible : Lavage gastrique en cas d’intoxication aigue.
• Exemples : Modification du pH gastrique par les antiacides.

📝 Points essentiels

• Dans le plasma, les médicaments peuvent être libres ou liés aux protéines plasmatiques, principalement l’albumine pour les acides faibles et l’α1-glycoprotéine pour les bases faibles.
• La fixation protéique est réversible, dépend de la constante d’association (Ka), et influence la fraction pharmacologiquement active du médicament.
• Le volume de distribution (Vd) reflète la diffusion tissulaire du médicament, avec un Vd ≥ 50L indiquant une bonne diffusion dans les tissus.
• La distribution tissulaire dépend de la liaison aux protéines plasmatiques et tissulaires, des propriétés physico-chimiques du médicament, et de la vascularisation des organes.
• Certaines barrières physiologiques, comme la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire, modulent la distribution vers le système nerveux central et le fœtus.
• ➢ Facteurs influençant la distribution tissulaire: Liaison aux protéines plasmatiques : Facteur limitant, Seule la forme libre d’une substance médicamenteuse peut diffuser vers les tissus Liaison aux protéines tissulaires : La capacité de fixation est parfois plus importante pour les tissus que pour le plasma.
• Affinité particulière pour les organes : Composés très lipophile et tissu adipeux/ Tétracyclines et os ou dents ➢ Passages particuliers du médicament: -Distribution dans le système nerveux central (Barrière hémato-encéphalique BHE): -Diffusion fœto-placentaire (Barrière placentaire) : ❖ Mauvais filtre à médicaments.

💡 À retenir

La distribution médicamenteuse dépend de l’équilibre entre formes libres et liées, des caractéristiques physico-chimiques et des barrières biologiques, impactant l’efficacité et la toxicité.

📖 5. Métabolisme des médicaments : phases I et II et rôle du cytochrome P450

🔑 Notions clés & Définitions

• Réactions de conjugaison : Transferts enzymatiques de groupements polaires tels que l'acide glucuronique, le sulfate ou la glycine sur une molécule de médicament ou son métabolite, augmentant ainsi sa solubilité dans l'eau pour faciliter son élimination.
• Excrétion salivaire : Voie accessoire d'élimination des médicaments par la salive, quantitativement peu importante dans le processus global d'élimination.
• Réactions de phase I : Modifications enzymatiques des médicaments consistant à ajouter ou modifier des groupements fonctionnels par oxydation, réduction ou hydrolyse, principalement réalisées par les isoenzymes du cytochrome P450, afin d'augmenter leur hydrophilie.
• Pharmacologie 3ème année médecine 2025-2026 : Clairance totale: Ou clairance corporelle ou plasmatique, ensemble des clairances partielles (rénale, hépatique, pulmonaire……) 𝑪𝒍 𝒕𝒐𝒕𝒂𝒍𝒆

📝 Points essentiels

• Le métabolisme transforme enzymatiquement les médicaments en métabolites plus hydrosolubles pour faciliter leur élimination.
• Le cytochrome P450 est un ensemble d’isoenzymes hépatiques majeures impliquées dans les réactions de phase I (oxydation, réduction, hydrolyse).
• Les réactions de phase I modifient ou ajoutent des groupements fonctionnels, tandis que les réactions de phase II réalisent des conjugaisons (glucuronoconjugaison, sulfoconjugaison, etc.) pour augmenter la solubilité.
• Une prodrogue est un médicament inactif dont le métabolite actif est formé par le métabolisme.
• Le métabolisme hépatique est la principale voie de biotransformation, mais il existe aussi un métabolisme intestinal, pulmonaire, rénal et plasmatique.

💡 À retenir

Le métabolisme transforme enzymatiquement les médicaments en métabolites plus hydrosolubles pour faciliter leur élimination.

📖 6. Variabilité et interactions du métabolisme médicamenteux

🔑 Notions clés & Définitions

• Induction enzymatique : Processus par lequel l'expression des cytochromes P450 est augmentée, entraînant une accélération du métabolisme des médicaments et pouvant modifier leur effet selon l'activité des métabolites produits.
• Inhibition enzymatique : Processus qui réduit le métabolisme des médicaments, ce qui peut augmenter les effets ou la toxicité des médicaments actifs ou diminuer l'efficacité des prodrogues.
• Polymorphisme génétique : Variation génétique affectant la vitesse du métabolisme des médicaments, illustrée par l'acétylation rapide ou lente de l'isoniazide, influençant la réponse individuelle au traitement.
• Facteurs physio-pathologiques : Conditions telles que l'âge, le sexe, l'insuffisance hépatique et la malnutrition qui modifient l'activité métabolique hépatique et contribuent à la variabilité de la réponse aux médicaments.

📝 Points essentiels

• L’inhibition enzymatique diminue le métabolisme, augmentant les effets ou la toxicité des médicaments actifs ou diminuant l’effet des prodrogues.
• Les interactions médicamenteuses par induction ou inhibition enzymatique sont fréquentes et cliniquement significatives.

💡 À retenir

L’inhibition enzymatique diminue le métabolisme, augmentant les effets ou la toxicité des médicaments actifs ou diminuant l’effet des prodrogues.

📖 7. Élimination rénale des médicaments : mécanismes et facteurs modifiants

🔑 Notions clés & Définitions

• Insuffisance rénale : Altération du fonctionnement des reins qui entraîne une diminution de l’élimination des médicaments et un risque d’accumulation.
• Filtration glomérulaire : Processus passif par lequel le rein filtre la fraction libre des médicaments de faible poids moléculaire (<65000 Da) sans saturation ni compétition, évalué par la clairance de la créatinine.
• Sécrétion tubulaire : Mécanisme actif d’élimination rénale utilisant deux systèmes de transport saturables : un anionique pour les acides et un cationique pour les bases, pouvant entraîner des compétitions médicamenteuses.
• Réabsorption tubulaire : Elle consiste dans le passage d’une molécule de la lumière du néphron vers le sang.
• PH urinaire : Alcalinisation ou acidification des urines.

📝 Points essentiels

• La filtration glomérulaire élimine passivement la fraction libre des médicaments de faible poids moléculaire (<65000 Da) sans saturation ni compétition.
• La sécrétion tubulaire est un processus actif saturable avec deux systèmes de transport : anionique (pour les acides) et cationique (pour les bases), pouvant entraîner des compétitions médicamenteuses.
• La réabsorption tubulaire peut être passive ou active, l’actif étant principalement pour substances endogènes et certains médicaments, et dépend du pH urinaire.
• L’alcalinisation des urines favorise l’élimination des acides faibles, tandis que l’acidification favorise celle des bases faibles.
• Insuffisance cardiaque: Diminution du flux de perfusion rénale
• Facteurs exogènes : Interactions médicamenteuses: compétition au niveau de la sécrétion tubulaire.
• L’acidification des urines favorise l’élimination des bases faibles (Ex Amphétamine).

💡 À retenir

L’élimination rénale des médicaments repose sur des mécanismes passifs et actifs, modulés par des facteurs physiopathologiques et pharmacologiques, essentiels pour éviter la toxicité médicamenteuse.

📊 Tableaux de Synthèse

Comparaison des voies d'administration

Facteurs influençant l’absorption médicamenteuse

⚠️ Pièges & Confusions Fréquentes

1. Confusion entre biodisponibilité absolue et relative.
2. Sous-estimation de l’impact du premier passage hépatique.
3. Erreur dans la distinction entre transport actif et diffusion passive.
4. Confusion entre fixation protéique et distribution tissulaire.
5. Omission des barrières physiologiques dans la distribution.
6. Mauvaise compréhension des réactions de phase I et II.
7. Confusion entre induction et inhibition enzymatique.

✅ Checklist Examen

1. Identifier les différentes voies d’administration et leurs caractéristiques.
2. Expliquer le mécanisme de diffusion passive et de transport actif.
3. Distinguer la distribution plasmique et tissulaire.
4. Décrire les phases de métabolisme hépatique.
5. Connaître le rôle du cytochrome P450.
6. Expliquer la variabilité du métabolisme.
7. Comprendre les mécanismes d’élimination rénale.
8. Identifier les facteurs modifiant l’élimination rénale.
9. Différencier filtration, sécrétion et réabsorption rénale.
10. Connaître l’impact du pH urinaire sur l’élimination.
11. Reconnaître les interactions médicamenteuses au niveau rénal.