Lernzettel: Génétique et épigénétique des neuropathologies

1. 📌 L'essentiel

• Les cellules gliales (astrocytes, microglie, cellules endothéliales) jouent un rôle clé dans le SNC.
• Astrocytes : formes protoplasmiques et fibreuses, impliquées dans la barrièreématoencéique, homéostasie ionique, métabolisme énergétique.
• La réactivité astrocytaire modifie leur morphologie et leur expression de GFAP en réponse aux lésions.
• Microglie : macrophages résidents, impliqués dans la neuroinflammation, la phagocytose, la neurogenèse.
• Déplétion microgliale : modèles génétiques (toxine DTA, Csf1r flox), effets transitoires, influence sur la sensibilité aux crises.
• Interaction microglie-astrocytes : activation mutuelle, modulation inflammatoire, impact sur la réparation neuronale.
• Techniques génétiques : Aldh1l1-Cre/ERT2, GFAP-Cre, utilisation de tamoxifène pour manipuler spécifiquement ces cellules.
• La neuroinflammation et la réactivité cellulaire sont cruciales dans la pathogenèse de l’épilepsie, Alzheimer, autisme.
• La plasticité gliale influence la progression ou la protection dans diverses neuropathologies.
• La modulation de la réponse gliale est une cible thérapeutique potentielle.

2. 🧩 Structures & Composants clés

• Astrocytes protoplasmiques — formes courantes dans la matière grise, contact avec synapses et capillaires.
• Astrocytes fibreux — présents dans la substance blanche, axones myélinisés.
• GFAP — marqueur spécifique de l’astrocyte, exprimé dans 15% du volume cellulaire.
• Astrocytes radiaires — cellules transitoires durant embryogenèse, impliquées dans migration et neurogenèse.
• Microglie — macrophages résidents, en état de surveillance, capables d’activation rapide.
• Cellules endothéliales — composent la barrière hématoencéphalique avec tight junctions.
• Modèles génétiques — Aldh1l1-Cre/ERT2, GFAP-Cre, pour manipuler spécifiquement les populations gliales.
• Transporteurs glutamate EAAT1/2 — essentiels pour la recapture du glutamate en synapse.
• Glycogène — stocké dans astrocytes, support énergétique aux neurones via navette lactate.
• Cytokines et molécules inflammatoires — modulés lors de la réaction à la lésion.
• Reprogrammation microgliale — capacité de prolifération et de récupération fonctionnelle.

3. 🔬 Fonctions, Mécanismes & Relations

• Astrocytes : régulent la transmission synaptique, tamponnent le glutamate et K+, participent à la barrière hématoencéphalique.
• Transport glutamate : EAAT1/2 recaptent le glutamate, métabolisé en glutamine par glutamine synthétase.
• Homéostasie ionique : recapture K+ via pompes Na+/K+ et canaux KIR, stabilise le potentiel de repos.
• Métabolisme énergétique : glycogène stocké dans astrocytes, navette lactate transférée aux neurones.
• Réactivité astrocytaire : hypertrophie, hyperramification, augmentation de GFAP, réponse inflammatoire.
• Microglie : en état de surveillance, activation en réponse à la lésion, phagocytose, rôle dans neurogenèse.
• Déplétion microgliale : provoque une augmentation de la vulnérabilité aux crises, modifie la réponse inflammatoire.
• Repopulation microgliale : capacité de prolifération, peut restaurer la fonction ou aggraver la pathologie.
• Interactions : microglie et astrocytes s’activation mutuelle, modulant la neuroinflammation et la réparation.

4. Tableau comparatif

Élément	Caractéristiques clés	Notes / Différences
Astrocytes protoplasmiques	Contact avec synapses, vaisseaux, riches en mitochondries	Formes courantes dans matière grise
Astrocytes fibreux	Axones myélinisés, présents dans la substance blanche	Moins de GFAP, rôle dans la conduction
GFAP	Marqueur spécifique, exprimé dans 15% volume, dépend du contexte	Utilisé pour suivre la réactivité astrocytaire
Microglie	Macrophages résidents, rôles dans neurogenèse, phagocytose	États M1 (pro-inflammatoire) / M2 (anti-inflammatoire)
Déplétion microgliale	Modèles génétiques, effets transitoires, augmente la vulnérabilité	Impact sur la réponse inflammatoire et la réparation

5. 🗂️ Diagramme Hiérarchique

Système nerveux central
 ├─ Cellules gliales
 │    ├─ Astrocytes
 │    │    ├─ Protoplasmiques
 │    │    └─ Fibreux
 │    └─ Microglie
 │         ├─ Surveillance
 │         ├─ Activation (M1/M2)
 │         └─ Phagocytose
 └─ Cellules endothéliales
      └─ Barrière hématoencéphalique

6. ⚠️ Pièges & Confusions fréquentes

• Confondre astrocytes protoplasmiques et fibreux — localisation et fonctions.
• Croire que GFAP marque toutes les astrocytes — ne marque qu’une sous-population.
• Confondre microglie et macrophages périphériques — microglie résidente du SNC.
• Sous-estimer la plasticité microgliale et leur capacité de repopulation.
• Penser que la réaction astrocytaire est toujours protectrice — peut être délétère.
• Confondre les modèles génétiques (Aldh1l1-Cre vs GFAP-Cre) — spécificités d’expression.
• Ignorer le rôle de la recapture glutamatergique dans la prévention de l’excitotoxicité.
• Confondre la neuroinflammation bénéfique et délétère.

7. ✅ Checklist Examen Final

• Définir le rôle des astrocytes dans le SNC.
• Expliquer la différence entre astrocytes protoplasmiques et fibreux.
• Décrire la fonction du marqueur GFAP.
• Illustrer la réaction astrocytaire à une lésion.
• Expliquer le rôle de la microglie dans la neuroinflammation.
• Décrire les modèles génétiques pour dépléter la microglie.
• Expliquer la recapture du glutamate par EAAT1/2.
• Définir la barrière hématoencéphalique et le rôle des astrocytes.
• Illustrer l’interaction microglie-astrocytes lors d’une réponse inflammatoire.
• Résumer l’impact de la déplétion microgliale sur la pathologie.
• Identifier les cibles thérapeutiques potentielles liées à la glie.
• Connaître les principales neuropathologies associées à la dysfonction gliale.