Revision sheet: Introduction aux cellules souches et leur potentiel

📋 Plan du Cours

1. Cycle cellulaire
2. Cellules souches
3. Potentiel de différenciation
4. Types de cellules souches
5. Niche des cellules souches
6. Plasticité des cellules souches
7. Cellules souches embryonnaires
8. Propriétés des cellules ES
9. Sources de cellules ES
10. Applications thérapeutiques
11. Obstacles à l'utilisation

📖 1. Cycle cellulaire

🔑 Notions clés & Définitions

• Cycle cellulaire : Ensemble des étapes successives par lesquelles une cellule passe pour se diviser et se multiplier, comprenant notamment la phase G1, S, G2, et la mitose (voir section 2).
• Mitose : Processus de division cellulaire durant lequel une cellule mère se divise pour donner deux cellules filles génétiquement identiques, permettant la croissance et la réparation tissulaire (voir section 2).
• Phase G0 (quiescence) : État de dormance dans lequel une cellule ne progresse pas dans le cycle cellulaire, mais conserve la capacité de réintégrer le cycle en réponse à certains stimuli (voir section 2).
• Auto-renouvellement : Capacité d’une cellule souche à se diviser pour produire une autre cellule souche identique, maintenant ainsi la population de cellules souches tout au long de la vie (voir section 2).
• Potentiel de différenciation : Capacité d’une cellule souche à se spécialiser en un ou plusieurs types cellulaires différenciés, variant selon le type de cellule souche (voir section 2).
• Quiescence : Phase de dormance du cycle cellulaire où la cellule est en G0, caractérisée par une faible activité métabolique et une taille réduite, protégeant la cellule contre les agressions (voir section 2).

📝 Points essentiels

• Le cycle cellulaire est un processus régulé permettant la prolifération cellulaire, essentiel à la croissance, la réparation et le renouvellement des tissus.
• La mitose constitue la phase finale du cycle, assurant la division exacte du matériel génétique entre les deux cellules filles.
• La phase G0 représente une étape de dormance, où la cellule ne se divise pas mais peut réactiver son cycle en réponse à des signaux spécifiques.
• L’auto-renouvellement est une propriété clé des cellules souches, leur permettant de maintenir leur population tout au long de la vie de l’organisme.
• La persistance en G0 protège les cellules souches de l’usure et des dommages, tout en leur permettant de se réactiver en cas de besoin.
• La régulation du cycle cellulaire repose sur des voies de signalisation telles que WNT, FGF, TGFβ, qui contrôlent la progression et l’entrée en quiescence.

💡 À retenir

Le cycle cellulaire, en intégrant la mitose et la phase G0, permet un équilibre entre prolifération et dormance, essentiel pour le maintien des cellules souches et la régénération tissulaire.

📖 2. Cellules souches

🔑 Notions clés & Définitions

• Cellule souche : Une cellule indifférenciée ayant un potentiel de différenciation en au moins un type cellulaire (Rappel Fontaine). Elle possède la capacité d’auto-renouvellement, permettant une prolifération indéfinie tout en conservant ses propriétés de cellule souche.

• Caractéristiques cytologiques des cellules souches : Rapport nucléo/cytoplasmique élevé, peu de cytoplasme, peu d’organelles, noyau sphérique proéminent (Rappel Fontaine). Ces traits cytologiques reflètent leur état indifférencié et leur capacité de prolifération.

• Auto-renouvellement : La capacité pour une cellule souche de se diviser indéfiniment tout en maintenant un état indifférencié, garantissant la persistance de la population de cellules souches dans l’organisme (Rappel Fontaine).

• Quiescence des cellules souches : État de dormance correspondant à la phase G0 du cycle cellulaire, caractérisé par une faible taille, une faible activité métabolique, et une protection contre les agressions, permettant aux cellules souches de remplir leurs fonctions tout au long de la vie (Rappel Fontaine).

📝 Points essentiels

Les cellules souches sont essentielles pour le renouvellement tissulaire et la réparation des organes. Leur auto-renouvellement leur permet de maintenir une réserve indéfinie, tandis que leur potentiel de différenciation leur confère la capacité de produire divers types cellulaires. La quiescence, phase G0, joue un rôle protecteur en limitant leur activité métabolique et leur exposition aux dommages, ce qui est crucial pour leur longévité. La cytologie spécifique, avec un rapport nucléo/cytoplasmique élevé et un noyau sphérique, est une caractéristique clé permettant leur identification. La compréhension de ces propriétés est fondamentale pour exploiter leur potentiel en médecine régénératrice, tout en considérant les enjeux éthiques et biologiques liés à leur utilisation.

💡 À retenir

Les cellules souches, par leur capacité d’auto-renouvellement et leur potentiel de différenciation, constituent une réserve cellulaire indispensable au maintien et à la réparation des tissus, leur quiescence étant un mécanisme de protection essentiel.

📖 3. Potentiel de différenciation

🔑 Notions clés & Définitions

• Totipotence : Capacité d’une cellule à donner naissance à un organisme entier, incluant tous les tissus embryonnaires et extra-embryonnaires. (source : potentiel des cellules totipotentes issues des premières divisions de l’œuf fécondé jusqu’au stade de morula, 4ème jour chez l’Homme)

• Pluripotence : Capacité d’une cellule à se différencier en tous les types cellulaires issus des trois feuillets embryonnaires (ectoderme, mésoderme, endoderme), mais pas en annexes extra-embryonnaires. (source : cellules souches embryonnaires dérivées de la masse interne du blastocyste)

• Multipotence : Potentiel de différenciation limité à plusieurs types cellulaires issus d’un seul tissu ou d’un seul feuillet embryonnaire, mais pas de tous. (source : cellules souches multipotentes capables de conduire à au moins quatre types cellulaires engagés dans une différenciation tissulaire spécifique)

• Tripotence : Capacité de différenciation en trois types cellulaires, notamment des cellules chondro-ostéo-adipogéniques dans la moelle osseuse. (source : cellules tripotentes comme celles présentes dans la moelle)

• Bipotence : Capacité à se différencier en deux types cellulaires, par exemple, les adipofibroblastes du tissu adipeux ou les chondro-ostéogéniques de la moelle osseuse. (source : cellules bipotentes telles que les adipofibroblastes et chondro-ostéogéniques)

• Unipotence : Capacité limitée à produire un seul type cellulaire spécifique, comme les myoblastes myosatellites ou les adipoblastes. (source : cellules unipotentes comme les myoblastes)

📝 Points essentiels

• La totipotence est exclusive aux premières divisions de zygote jusqu’au stade de morula, permettant la formation d’un organisme entier.
• La pluripotence concerne les cellules dérivées de la masse interne du blastocyste, capables de générer tous les tissus embryonnaires mais pas les annexes.
• La multipotence limite la différenciation à plusieurs types cellulaires issus d’un seul tissu ou feuillet, souvent engagés dans une différenciation spécifique.
• La tripotence et la bipotence décrivent des potentiels encore plus restreints, correspondant à des cellules différenciées dans des tissus spécialisés comme la moelle osseuse.
• La unipotence est la capacité la plus limitée, ne permettant la différenciation qu’en un seul type cellulaire, souvent pour le renouvellement tissulaire.

💡 À retenir

Les cellules souches évoluent d’un potentiel de différenciation maximal (totipotence) à un potentiel très restreint (unipotence), ce qui détermine leur usage thérapeutique et leur rôle dans le développement et la régénération tissulaire.

📖 4. Types de cellules souches

🔑 Notions clés & Définitions

• Cellules souches embryonnaires (ES) : cellules pluripotentes dérivées de la masse interne du blastocyste (5ème jour), capables de s’auto-renouveler indéfiniment et de se différencier en tous les types cellulaires de l’organisme. (source : Rappel)

• Cellules souches induites (iPSCs) : cellules reprogrammées en laboratoire à partir de cellules différenciées adultes, retrouvant un état pluripotent, permettant de générer tous les types cellulaires sans destruction embryonnaire. (source : Rappel)

• Cellules souches adultes : cellules indifférenciées présentes dans les tissus post-nataux, avec un potentiel de différenciation limité (multipotence ou unipotence), jouant un rôle dans le maintien et la réparation tissulaire. (source : Rappel)

• Cellules progénitrices transitoires : cellules en étape intermédiaire entre cellules souches et cellules différenciées, engagées dans un processus de différenciation spécifique, avec un potentiel de différenciation plus restreint que celui des cellules souches. (source : Rappel)

📝 Points essentiels

• Les cellules souches embryonnaires (ES) sont totipotentes jusqu’au stade de morula, puis deviennent pluripotentes à partir du blastocyste, pouvant générer tous les tissus de l’organisme. Leur isolement intervient au 5-6e jour de vie de l’embryon, à partir de la masse interne du blastocyste. (source : Rappel)

• Les cellules souches induites (iPSCs), découvertes en 2006 par Yamanaka (source : Rappel), permettent de reprogrammer des cellules différenciées en cellules pluripotentes, évitant ainsi la destruction embryonnaire et facilitant leur utilisation en médecine régénératrice.

• Les cellules souches adultes, initialement considérées comme spécifiques à un organe, ont montré une plasticité plus grande, notamment par des expériences de greffe de la moelle osseuse, pouvant générer divers types cellulaires (muscle, neurones). Leur potentiel est souvent multipotent ou unipotent.

• Les cellules progénitrices transitoires jouent un rôle clé dans la différenciation tissulaire, étant en transition entre la cellule souche et la cellule différenciée, avec un potentiel de différenciation plus limité mais essentiel pour la spécialisation cellulaire.

💡 À retenir

Les différentes classes de cellules souches, allant des totipotentes embryonnaires aux cellules différenciées, illustrent la hiérarchie de potentiel de différenciation, avec les iPSCs offrant une alternative éthique et versatile pour la médecine régénératrice.

📖 5. Niche des cellules souches

🔑 Notions clés & Définitions

• Niche des cellules souches : micro-environnement spécifique situé dans un site anatomique, capable de réguler la survie, l’auto-renouvellement, la quiescence et la différenciation des cellules souches (source : contexte général).
• Composants de la niche : incluent les cellules avoisinantes (tissu, vaisseaux sanguins, cellules nerveuses, progéniteurs), les facteurs sécrétés (chimiokines, hormones, facteurs de croissance) et la matrice extracellulaire (éléments structuraux et mécaniques).
• Rôle de la niche : assurer la survie et la stabilité des cellules souches en contrôlant leur état de quiescence, leur prolifération et leur différenciation, tout en protégeant contre les agressions (inflammation, contraintes physiques).
• Influence des contraintes physiques et inflammation : la niche est sensible aux contraintes telles que l’élasticité, la rigidité, la tension ou la traction, ainsi qu’à l’inflammation induite par des blessures, via la participation de macrophages, lymphocytes, et la modulation du métabolisme et du rythme circadien.

📝 Points essentiels

• La niche constitue le micro-environnement local qui maintient les propriétés indifférenciées des cellules souches en leur fournissant un cadre régulateur précis, notamment par l’interaction avec les cellules avoisinantes, la matrice extracellulaire et les facteurs sécrétés (source : contexte général).
• Elle joue un rôle crucial dans la régulation de la survie, de l’auto-renouvellement, de la quiescence (phase G0 du cycle cellulaire) et de la différenciation, en réponse aux signaux internes et externes, notamment ceux liés aux contraintes physiques et à l’inflammation (source : contexte général).
• Les contraintes physiques telles que l’élasticité ou la tension modulent la dynamique de la niche, tandis que l’inflammation, via la présence de macrophages et lymphocytes, influence la plasticité et la réparation tissulaire (source : contexte général).
• La plasticité des cellules souches, notamment embryonnaires, est renforcée par la niche, qui peut moduler leur potentiel de différenciation en réponse aux stimuli environnementaux (source : contexte général).

💡 À retenir

La niche des cellules souches est un micro-environnement complexe qui régule leur survie, leur quiescence, leur auto-renouvellement et leur différenciation, en intégrant des signaux cellulaires, mécaniques et inflammatoires.

📖 6. Plasticité des cellules souches

🔑 Notions clés & Définitions

• Plasticité des cellules souches : Capacité des cellules souches à se différencier en plusieurs types cellulaires, y compris ceux non classiques ou inattendus, sous l'influence de leur environnement ou stimuli spécifiques. (Dr. Romain Fontaine)
• Capacité des cellules souches adultes à différencier en types cellulaires non classiques : Phénomène où des cellules souches adultes, traditionnellement limitées à leur tissu d'origine, peuvent donner naissance à des types cellulaires atypiques ou hors de leur ligne de différenciation habituelle, comme la moelle osseuse produisant des cellules musculaires, hépatiques ou neuronales. (Dr. Romain Fontaine)
• Exemples de plasticité (moelle osseuse) : La moelle osseuse, riche en cellules souches multipotentes, peut générer non seulement des cellules sanguines mais aussi des cellules musculaires, hépatiques, neuronales, illustrant la plasticité fonctionnelle de ces cellules dans des conditions expérimentales ou pathologiques. (Dr. Romain Fontaine)

📝 Points essentiels

• La plasticité des cellules souches embryonnaires est très élevée, leur permettant de se différencier en divers types cellulaires issus des trois feuillets embryonnaires (ectoderme, mésoderme, endoderme).
• La notion de plasticité des cellules souches adultes a été renforcée par des expériences montrant que la greffe de tissus, notamment la moelle osseuse, pouvait conduire à la formation de cellules de tissus non apparentés, comme les muscles, le foie ou le cerveau.
• La persistance de cette plasticité, même après différenciation, suggère que les cellules souches, notamment celles de la moelle osseuse, conservent une capacité de différenciation hors de leur contexte initial, ce qui ouvre des perspectives en médecine régénératrice.
• La compréhension des voies de signalisation (WNT, FGF, TGFβ) impliquées dans le maintien de cet état indifférencié et dans la plasticité est essentielle pour exploiter ces phénomènes en thérapie.

💡 À retenir

Les cellules souches, qu'elles soient embryonnaires ou adultes, possèdent une plasticité remarquable, leur permettant de se différencier en divers types cellulaires hors de leur ligne de développement classique, ce qui offre des perspectives innovantes en médecine régénératrice.

📖 7. Cellules souches embryonnaires

🔑 Notions clés & Définitions

• Cellules souches embryonnaires (ES) : population cellulaire pluripotente dérivée de la masse cellulaire interne du blastocyste, capable de s’auto-renouveler indéfiniment tout en conservant leur potentiel de différenciation en tous les types cellulaires de l’organisme, selon Evans, Kaufman et Martin (1981).
• Origine des cellules ES : elles proviennent de la masse cellulaire interne du blastocyste, une structure précoce de l’embryon humain (5e jour), qui donne naissance à l’épiblaste et aux trois feuillets embryonnaires.
• Isolement des cellules ES : réalisé au 5-6e jour embryonnaire, lors de la dissociation de la masse interne du blastocyste, permettant leur culture in vitro tout en conservant leur pluripotence.

📖 8. Propriétés des cellules ES

🔑 Notions clés & Définitions

• Immortalité en culture : Capacité des cellules souches embryonnaires (ES) à se diviser indéfiniment tout en conservant leur potentiel de différenciation, grâce à leur activité proliférative intense (source : "Bioogie des cellules souches", Dr. Romain Fontaine).
• Pluripotence : Aptitude des cellules ES à se différencier en tous les types cellulaires issus des trois feuillets embryonnaires (ectoderme, mésoderme, endoderme), permettant la formation de tout l’organisme (source : "Bioogie des cellules souches", Dr. Romain Fontaine).
• Capacité de former des colonies : Propriété des cellules ES de proliférer en formant des colonies rondes, compactes, qui doivent être régulièrement repiquées pour préserver leur statut "souche" (source : "Bioogie des cellules souches", Dr. Romain Fontaine).
• Maintien de l'état indifférencié sur fibroblastes nourriciers : Les cellules ES conservent leur pluripotence et leur indifférenciation en étant cultivées sur des fibroblastes embryonnaires de souris, qui jouent le rôle de cellules nourricières en fournissant un micro-environnement favorable (source : "Bioogie des cellules souches", Dr. Romain Fontaine).

📝 Points essentiels

• Les cellules ES sont immortelles en culture grâce à leur activité proliférative élevée, leur permettant de se diviser indéfiniment tout en maintenant leur potentiel pluripotent (source : "Bioogie des cellules souches", Dr. Romain Fontaine).
• Leur pluripotence leur confère la capacité de se différencier en tous les types cellulaires issus des trois feuillets embryonnaires, ce qui est confirmé par des expériences in vitro (formation de corps embryoïdes) et in vivo (différenciation en tératome) (source : "Bioogie des cellules souches", Dr. Romain Fontaine).
• La formation de colonies est une propriété caractéristique, permettant leur identification et leur culture en conditions contrôlées, en maintenant leur état de cellules souches par repiquages réguliers (source : "Bioogie des cellules souches", Dr. Romain Fontaine).
• Le maintien de l’état indifférencié sur fibroblastes nourriciers est essentiel pour leur culture, en permettant leur auto-renouvellement tout en évitant la différenciation prématurée (source : "Bioogie des cellules souches", Dr. Romain Fontaine).

💡 À retenir

Les cellules souches embryonnaires possèdent une immortalité en culture, une pluripotence étendue, et leur capacité à former des colonies tout en étant maintenues indifférenciées sur fibroblastes nourriciers, ce qui en fait un outil clé pour la recherche et la médecine régénérative.

📖 9. Sources de cellules ES

🔑 Notions clés & Définitions

• Embryons surnuméraires : Embryons issus de fécondations in vitro qui ne sont pas destinés à être implantés ou utilisés pour la reproduction, mais qui peuvent être utilisés comme source pour l’isolement de cellules souches embryonnaires (ES).
• Importation de lignées cellulaires ES : Acquisition de lignées de cellules souches embryonnaires provenant de laboratoires ou banques de cellules, permettant leur utilisation sans nécessité d’isoler directement à partir d’embryons.
• Sources des cellules ES : Origines permettant d’obtenir ces cellules, notamment à partir d’embryons surnuméraires ou par importation de lignées établies, facilitant leur disponibilité pour la recherche et la médecine régénératrice.

📝 Points essentiels

• Les cellules souches embryonnaires (ES) peuvent provenir de deux sources principales :
  1. Les embryons surnuméraires issus de fécondations in vitro, qui ne seront pas implantés, sont une source éthique et pratique pour l’isolement des cellules ES (voir section 7).
  2. L’importation de lignées cellulaires ES : ces lignées, établies en laboratoire, sont cryoconservées et peuvent être utilisées pour la recherche sans nécessiter la destruction d’embryons, permettant une disponibilité immédiate et une standardisation.
• La potentiel illimité des cellules ES dérivées de ces sources constitue un avantage majeur pour la médecine régénératrice, en comparaison des cellules souches adultes, plus rares et difficiles à localiser.
• La démarche d’obtention à partir d’embryons surnuméraires implique la destruction de l’embryon, soulevant des enjeux éthiques, tandis que l’importation de lignées permet d’éviter cette problématique.

💡 À retenir

Les cellules souches embryonnaires proviennent principalement d’embryons surnuméraires issus de fécondations in vitro ou de lignées cellulaires importées, offrant une source potentiellement illimitée et essentielle pour la recherche en médecine régénératrice, tout en soulevant des questions éthiques.

📖 10. Applications thérapeutiques

🔑 Notions clés & Définitions

Applications thérapeutiques des cellules ES : Utilisation des cellules souches embryonnaires pour régénérer ou réparer des tissus et organes endommagés, en exploitant leur pluripotence pour différencier en types cellulaires spécifiques (ex : épiderme, rétine, cœur). (Rappel : Prolifération et différenciation, Dr. Romain Fontaine)

Exemples cliniques : Cas concrets où les cellules ES ont été employées pour des traitements, tels que la reconstitution d’un épiderme pour maladies génétiques ou ulcères, ou la différenciation en cellules rétiniennes pour traiter la dégénérescence maculaire. (Rappel : Applications thérapeutiques, Dr. Romain Fontaine)

Thérapie cellulaire avec cellules ES : Procédé consistant à obtenir, différencier et greffer des cellules souches embryonnaires pour restaurer la fonction d’un organe ou traiter une pathologie, en respectant des normes strictes de qualité. (Rappel : Applications thérapeutiques, Dr. Romain Fontaine)

Exemples cliniques en cours : Protocoles expérimentaux ou essais en phase pré-clinique ou clinique, comme la greffe de substituts épidermiques pour ulcères liés à la drépanocytose, ou la différenciation en cellules de la rétine ou du cœur pour traiter des maladies spécifiques. (Rappel : Applications thérapeutiques, Dr. Romain Fontaine)

Essais cliniques en cours : Études expérimentales visant à tester la sécurité et l’efficacité des traitements à base de cellules ES dans diverses pathologies, notamment les maladies oculaires, cardiaques ou neurologiques.

📖 11. Obstacles à l'utilisation

🔑 Notions clés & Définitions

• Expression des marqueurs HLA : Les antigènes du système majeur d’histocompatibilité (HLA) présents à la surface des cellules souches embryonnaires (ES), qui peuvent provoquer une réponse immunitaire de rejet lors d’une greffe allogénique, nécessitant un traitement immunosuppresseur (voir aussi "Rejet immunologique").
• Risque carcinogène : La possibilité que l’utilisation de cellules souches embryonnaires conduise au développement de tumeurs, notamment tératomes, en raison d’une différenciation incomplète ou d’une prolifération incontrôlée après greffe (voir aussi "Formation de tératomes").
• Problèmes éthiques liés à la destruction embryonnaire : Les controverses morales et légales concernant l’utilisation d’embryons humains pour l’obtention de cellules souches, impliquant la destruction d’embryons à des fins de recherche ou thérapeutiques (voir aussi "Obtenir des cellules spécialisées saines").

📝 Points essentiels

• La compatibilité immunitaire des cellules ES est compromise par l’expression des marqueurs HLA, ce qui peut entraîner un rejet immunologique lors de greffes, rendant nécessaire un traitement immunosuppresseur, dont l’efficacité et la durée restent problématiques.
• La différenciation incomplète ou imparfaite des cellules greffées peut induire la formation de tératomes, tumeurs malignes très agressives, ce qui limite leur utilisation thérapeutique en raison du risque carcinogène élevé.
• La destruction d’embryons humains pour obtenir des cellules souches soulève des questions éthiques majeures, notamment en ce qui concerne le respect de la vie embryonnaire, ce qui a conduit à des réglementations strictes dans plusieurs pays, y compris la France, pour encadrer leur usage.

💡 À retenir

Les obstacles majeurs à l’utilisation des cellules souches embryonnaires résident dans leur potentiel immunogène, leur risque carcinogène et les enjeux éthiques liés à la destruction embryonnaire, limitant leur application clinique.

📊 Tableaux de Synthèse

⚠️ Pièges & Confusions Fréquentes

1. Confondre totipotence et pluripotence : la totipotence permet de former un organisme entier, la pluripotence pas.
2. Confondre cellules souches embryonnaires et induites : les premières sont naturelles, les secondes reprogrammées en laboratoire.
3. Croire que toutes les cellules souches ont le même potentiel : la multipotence est limitée à certains tissus, l’auto-renouvellement varie.
4. Confondre quiescence et dormance : la quiescence est une phase contrôlée du cycle cellulaire, la dormance peut être plus longue et moins régulée.
5. Négliger l’impact éthique des cellules embryonnaires : leur utilisation soulève des questions morales.
6. Confondre la capacité de différenciation avec la plasticité : la plasticité concerne la capacité à changer de voie, pas seulement la différenciation.
7. Sous-estimer les obstacles techniques à l’utilisation clinique : risques de rejet, risques tumoraux, difficulté de contrôle de la différenciation.

✅ Checklist Examen

1. Connaître la définition du cycle cellulaire selon Perroux et ses phases principales.
2. Expliquer la différence entre mitose et phase G0, en citant leur rôle dans la régulation du cycle cellulaire.
3. Définir la quiescence selon Fontaine et son importance pour la longévité des cellules souches.
4. Identifier les caractéristiques cytologiques des cellules souches (rapport nucléo/cytoplasmique élevé, noyau sphérique).
5. Définir la capacité d’auto-renouvellement et son rôle dans la maintenance des cellules souches.
6. Connaître la différence entre totipotence, pluripotence, multipotence, bipotence, unipotence, en citant des exemples.
7. Décrire les sources et le potentiel de différenciation des cellules souches embryonnaires (ES) selon Thomson.
8. Expliquer la reprogrammation des cellules différenciées en iPSCs, selon le travail de Yamanaka.
9. Identifier les applications thérapeutiques possibles des cellules souches, en mentionnant leurs limites.
10. Connaître les principaux obstacles à l’utilisation clinique des cellules souches (risques tumoraux, rejet, éthique).
11. Maîtriser la différence entre cellules souches embryonnaires et adultes en termes de potentiel et de source.
12. Savoir citer les auteurs clés : Fontaine (auto-renouvellement, cytologie), Perroux (croissance), Thomson (cellules ES), Yamanaka (iPSCs).