Scheda di revisione: Immunologie fondamentale

📋 Plan du Cours

1. Origine et organisation immunitaire
2. Organisation et polymorphisme du CMH
3. Présentation antigénique par le CMH
4. Récepteur et activation des lymphocytes T
5. Structure et isotypes des immunoglobulines
6. Diversité et réponse humorale
7. Récepteurs Fc et complément
8. Récepteurs innés et lymphocytes CD4
9. Polarisation des lymphocytes T CD4
10. Activation et cytotoxicité des LT CD8
11. Sélection thymique et tolérance centrale
12. Tolérance périphérique et Treg
13. Tolérance alimentaire et microbiote
14. Échappement immunitaire des pathogènes
15. Immunologie des tumeurs

📖 1. Origine et organisation immunitaire

🔑 Notions clés & Définitions

• Lignée myéloïde : La lignée myéloïde dérive des cellules souches hématopoïétiques et produit les mastocytes, neutrophiles, basophiles, éosinophiles et monocytes, lesquels peuvent devenir macrophages ou cellules dendritiques myéloïdes.
• Lignée lymphoïde : La lignée lymphoïde dérive des cellules souches hématopoïétiques et produit les lymphocytes T, les lymphocytes B pouvant devenir plasmocytes, les cellules NK et les cellules dendritiques lymphoïdes.

📝 Points essentiels

• La réponse immunitaire comporte d’abord une phase de reconnaissance des ligands associés à une infection, puis une phase effectrice d’élimination du pathogène.

💡 Astuce mémo

Lignée myéloïde contre lignée lymphoïde

📖 2. Organisation et polymorphisme du CMH

🔑 Notions clés & Définitions

• Polymorphisme du CMH : Le polymorphisme du CMH correspond à la grande diversité des allèles des molécules du CMH, dont les différences entre donneur et receveur peuvent stimuler un rejet de greffe.

★ À maîtriser

📌 Les molécules du CMH de classe 1 sont monomériques et exprimées par toutes les cellules nucléées, tandis que les molécules de classe 2 sont dimériques et exprimées par les cellules présentatrices d’antigène professionnelles.

• Les molécules de CMH de classe 1 comprennent HLA-A, HLA-B et HLA-C, tandis que celles de classe 2 comprennent HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR et HLA-DM.

Compléments

• Les gènes codant les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité sont localisés sur le chromosome 6.

• Un individu exprime au total 6 molécules de CMH de classe 1 parce qu’il reçoit des informations génétiques de ses deux parents.

💡 Astuce mémo

Classe 1 ubiquitaire contre classe 2 professionnelle

📖 3. Présentation antigénique par le CMH

🔑 Notions clés & Définitions

• CMH de classe 1 : Le CMH de classe 1 est constitué d’une chaîne α à trois domaines, associée à la β2-microglobuline, et sa niche peptidique peut présenter un peptide de 9 acides aminés.
• CMH de classe 2 : Le CMH de classe 2 est constitué de deux chaînes, α et β, portant chacune deux domaines, dont α1 et β1 forment la niche à peptides.

★ À maîtriser

• La voie de présentation par le CMH de classe 1 transforme des protéines pathogéniques endogènes en peptides, les transporte dans le réticulum endoplasmique et expose les complexes CMH-peptide à la membrane.

• La voie de présentation par le CMH de classe 2 endocyte un pathogène extracellulaire, le dégrade dans un endosome et expose les peptides générés à la surface de la cellule présentatrice.

Compléments

📌 La chaîne invariante puis le peptide CLIP empêchent le chargement de peptides endogènes du réticulum endoplasmique sur le CMH de classe 2, et HLA-DM retire CLIP.

💡 Astuce mémo

Endogène–protéasome–TAP pour la classe 1 ; extracellulaire–endosome pour la classe 2

📖 4. Récepteur et activation des lymphocytes T

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur des lymphocytes T : Le récepteur des lymphocytes T est constitué de deux chaînes, α et β, dont les domaines α1 et β1 variables reconnaissent spécifiquement un complexe formé par un peptide et une molécule du CMH.

★ À maîtriser

📌 Les lymphocytes T CD4 expriment un corécepteur CD4 qui interagit avec le domaine β2 du CMH de classe 2, tandis que les lymphocytes T CD8 expriment CD8 qui interagit avec le domaine α3 du CMH de classe 1.

• L’activation du lymphocyte T implique Lck, la phosphorylation de CD3 et ZAP70, une cascade passant par le calcium, les MAPK ou la PKC, puis l’activation des facteurs nucléaires AP1, NFAT et NFκB.

Compléments

• Le complexe CD3 transmet vers le noyau le signal activateur reçu par le TcR, car les portions intracellulaires du TcR sont très courtes.

💡 Astuce mémo

CD4–CMH 2 ; CD8–CMH 1

📖 5. Structure et isotypes des immunoglobulines

🔑 Notions clés & Définitions

• Immunoglobuline : Une immunoglobuline comprend deux chaînes lourdes identiques et deux chaînes légères reliées par des ponts disulfure, chaque couple chaîne lourde-chaîne légère formant un site de reconnaissance antigénique.

📝 Points essentiels

📌 Le fragment Fab variable de l’immunoglobuline se lie à l’antigène, tandis que le fragment Fc constant fixe le complément et interagit avec des récepteurs cellulaires.

• Les IgG et les IgE sont monomériques, les IgM sont pentamériques et possèdent 10 sites de reconnaissance, les IgA sont dimériques et les IgD sont monomériques et peu abondantes.

📌 Les lymphocytes B produisent initialement des immunoglobulines IgM, car seul le gène Cμ est exprimé avec les gènes VDJ au début de leur différenciation.

• La commutation isotypique excise certains gènes constants afin d’exprimer un autre isotype, et elle est irréversible pour les gènes excisés.

💡 Astuce mémo

Fab reconnaît l’antigène ; Fc recrute les effecteurs

📖 6. Diversité et réponse humorale

🔑 Notions clés & Définitions

• Épitope : L’épitope est la partie de l’antigène reconnue par le site de reconnaissance d’une immunoglobuline.

📝 Points essentiels

📌 Les lymphocytes B reconnaissent l’antigène sous sa forme protéique native complète, tandis que les lymphocytes T reconnaissent un peptide associé au CMH.

• Chaque site de reconnaissance antigénique possède 6 régions CDR, trois provenant de la chaîne lourde et trois de la chaîne légère, soit 12 CDR par immunoglobuline.

• Le répertoire de réponse humorale d’un individu est estimé à 10^11 spécificités d’anticorps disponibles.

• Pour la chaîne lourde, la région variable utilise 110 gènes V, 10 gènes D et 4 gènes J sur le chromosome 12, tandis que la chaîne légère κ utilise 100 gènes V et 4 gènes J sur le chromosome 6 et concerne 95 % des lymphocytes B, et la chaîne λ concerne 5 % des lymphocytes B sur le chromosome 7.

• La recombinaison V(D)J assemble aléatoirement des segments V, D et J grâce aux RSS, RAG1 et RAG2, puis répare et ligature les extrémités avec notamment TdT, des exonucléases et la ligase IV.

📌 La mutation somatique, catalysée par la cytosine désaminase et réparée par la polymérase i, augmente principalement la variabilité des régions CDR1 et CDR2 des immunoglobulines.

💡 Astuce mémo

VDJ–jonctions–mutation somatique

📖 7. Récepteurs Fc et complément

🔑 Notions clés & Définitions

• Système du complément : Le système du complément comprend environ une trentaine d’enzymes protéolytiques plasmatiques produites par le foie, dont l’activation peut former le complexe MAC qui perfore la membrane de la cellule cible.

★ À maîtriser

• Les récepteurs Fc fixent la région constante Fc des anticorps et comprennent les FcaR pour les IgA, les FcgR pour les IgG et les FceR pour les IgE.

📌 Les FcR activateurs portent un motif ITAM et déclenchent une cascade activatrice, tandis que les FcR inhibiteurs portent un motif ITIM et déclenchent une cascade inhibitrice.

• La fixation d’un complexe immun sur un FcR activateur permet à une kinase de la famille des CRC de phosphoryler la tyrosine du motif ITAM, déclenchant une cascade qui active les fonctions effectrices.

• Les IgG liées aux FcgR activent la phagocytose des macrophages, tandis que les IgE liées aux FceR induisent la dégranulation des mastocytes et des éosinophiles.

📌 La voie classique du complément dépend d’un anticorps lié à l’antigène, la voie des lectines dépend de la lectine MBL liée au mannose microbien, et la voie alternative s’active par hydrolyse spontanée de C3.

Compléments

• Les substances libérées par ces cellules comprennent:
  • Enzymes protéolytiques de remodelage tissulaire
  • Histamine et héparine
  • TNFα
  • Peroxydases
  • Collagénase
  • Protéine basique majeure
  • Protéine cationique
  • Neurotoxines spécifiques des éosinophiles

💡 Astuce mémo

Anticorps–récepteur–signal–fonction effectrice

📖 8. Récepteurs innés et lymphocytes CD4

★ À maîtriser

📌 Une cellule NK élimine une cellule cible lorsque son récepteur inhibiteur ne reconnaît pas le CMH de classe 1, car le signal « pas tuer » disparaît et le signal activateur reste dominant.

• Les TLR sont des récepteurs des PAMP principalement exprimés par les cellules myéloïdes et non par les cellules lymphoïdes.

• La reconnaissance des muramyldipeptides par NOD2 recrute RIPK2, active TAK1 puis IKK et NFκB, ce qui induit l’expression de gènes pro-inflammatoires.

• L’activation d’un lymphocyte T CD4 naïf nécessite un signal spécifique TcR-CMH de classe 2, un signal de costimulation CD28-CD80/CD86 et un signal hormonal de différenciation délivré par la cellule dendritique.

📌 Sans engagement de CD28 par CD80 ou CD86, le lymphocyte T lié devient anergique et ne peut pas produire son IL-2.

• Une cellule dendritique activée migre des tissus vers les ganglions par la lymphe, y active les lymphocytes T naïfs, puis ceux-ci prolifèrent grâce à l’IL-2 et rejoignent les tissus infectés.

📌 Les Th1 produisent IL-2 et interféron γ contre les pathogènes intracellulaires, les Th2 produisent IL-4 et IL-5 contre les parasites, les Th17 produisent IL-17/23 contre les pathogènes extracellulaires et les Th22 produisent IL-22 pour stimuler les peptides antimicrobiens épithéliaux.

Compléments

• Le TLR-3 reconnaît les ARN double brin microbiens dans les endosomes, tandis que le TLR-7 reconnaît d’autres acides nucléiques viraux et active la voie MyD88.

📌 L’activation de NALP3 par un flux sortant d’ions K+ stimule la caspase 1, qui induit la production de cytokines pro-inflammatoires telles que l’IL-18 et l’IL-1β.

• Un vaccin associe l’antigène ciblé par les anticorps à un adjuvant contenant des extraits de pathogènes, c’est-à-dire des PAMP capables d’engager les TLR des cellules dendritiques.

💡 Astuce mémo

PAMP reconnu → cellule dendritique activée → orientation du LT CD4

📖 9. Polarisation des lymphocytes T CD4

★ À maîtriser

📌 Les lymphocytes T auxiliaires Th1 luttent contre les pathogènes intracellulaires grâce notamment à l’interféron γ, les Th2 contre les parasites grâce à l’IL-4 et à l’IL-5, les Th17 contre les pathogènes extracellulaires grâce à l’IL-17/23 et les Th22 contre les pathogènes extracellulaires grâce à l’IL-22.

• La cellule dendritique oriente la différenciation du LT CD4 naïf en reconnaissant les PAMP et en produisant la cytokine correspondante : IL-12 pour un virus et une différenciation Th1, IL-4 pour un helminthe et une différenciation Th2, ou IL-23 pour une bactérie et une différenciation Th17.

📌 L’activation d’un LT CD4 naïf requiert trois signaux : la reconnaissance spécifique par TcR-CMH de classe 2, la costimulation par CD28-CD80/86 et la différenciation hormonale envoyée par la cellule dendritique activée par les PAMP.

Compléments

• Le LPS des bactéries Gram négatives est un PAMP reconnu par le récepteur TLR-4 des cellules dendritiques, ce qui les rend productrices d’IL-12.

💡 Astuce mémo

PAMP reconnu → cytokine dendritique → différenciation Th1, Th2 ou Th17

📖 10. Activation et cytotoxicité des LT CD8

★ À maîtriser

📌 L’activation d’un LT CD8 requiert la reconnaissance TcR-CMH de classe 1, la costimulation CD28-CD80/86 et une stimulation par l’IFN-γ et l’IL-2 produits par les LT CD4 Th1.

• La voie des granules déclenche l’apoptose lorsque la perforine perfore la membrane de la cellule cible, permettant l’entrée du granzyme B, qui active successivement les caspases 10 et 3.

Compléments

• Dans la voie FAS, FASL engage le récepteur FAS, qui stimule FADD ; FADD active la caspase 8, puis la caspase 8 active la caspase 3 responsable de l’apoptose.

📌 Le granzyme B clive des résidus sérine, alors que les caspases clivent des résidus cystéine.

💡 Astuce mémo

Reconnaissance → costimulation → IL-2/IFN-γ → cytotoxicité

📖 11. Sélection thymique et tolérance centrale

🔑 Notions clés & Définitions

• AIRE : Protéine qui favorise l’expression des antigènes spécifiques des tissus par les cellules épithéliales médullaires du thymus ; sa mutation permet le passage en périphérie de lymphocytes auto-réactifs.

📝 Points essentiels

• La sélection thymique conserve les thymocytes dont le TcR reconnaît faiblement les complexes CMH-peptide du soi et élimine par apoptose ceux qui ne les reconnaissent pas ou les reconnaissent fortement.

📌 L’affinité est la force de l’interaction entre un site de fixation du TcR et un complexe CMH-peptide, tandis que l’avidité est la force globale résultant de plusieurs interactions simultanées entre un LT et une cellule.

• Les cellules épithéliales de la médulla thymique expriment des antigènes spécifiques des tissus, appelés TSA, afin de présenter aux LT des peptides issus de protéines exprimées en périphérie.

💡 Astuce mémo

Faible affinité : survie ; forte affinité : apoptose

📖 12. Tolérance périphérique et Treg

🔑 Notions clés & Définitions

• LT régulateurs : Les LT régulateurs tTreg, caractérisés notamment par CD4 et CD25, inhibent les LT effecteurs en consommant l’IL-2 et en produisant des facteurs inhibiteurs tels que TGF-β et IL-10.

★ À maîtriser

• En l’absence de costimulation CD28-CD80/86 lors de l’interaction avec une cellule dendritique, le LT devient anergique et ne peut plus produire ses hormones de croissance.

• PD-1 inhibe l’activation des LT lorsque son ligand PDL-1 est reconnu, car PD-1 recrute la phosphatase SHP2, qui déphosphoryle ZAP70 et empêche l’activation de la cytotoxicité.

Compléments

📌 CTLA-4 possède une affinité plus forte que CD28 pour CD80/CD86 et prive ainsi le LT du second signal d’activation, ce qui favorise son anergie.

• Une mutation de FOXP3 empêche la fonction efficace des Treg et provoque chez l’humain le syndrome IPEX, tandis que le phénotype murin correspondant est appelé « scurfy ».

💡 Astuce mémo

A-R-T : anergie, récepteurs inhibiteurs, Treg

📖 13. Tolérance alimentaire et microbiote

★ À maîtriser

📌 Les tTreg sont spécifiques des antigènes du soi et dérivent du thymus, tandis que les iTreg dérivent de LT CD4 conventionnels en périphérie et régulent les réponses contre des antigènes étrangers.

📌 Les iTreg FOXP3+ NRP-1− sont induits par les antigènes alimentaires dans l’intestin grêle, tandis que les iTreg FOXP3+ RORγ+ sont induits par le microbiote dans le côlon.

Compléments

📌 La différenciation des LT CD4 conventionnels en iTreg requiert la sécrétion de TGF-β, notamment par l’épithélium intestinal.

💡 Astuce mémo

Intestin grêle : nourriture ; côlon : microbiote

📖 14. Échappement immunitaire des pathogènes

📝 Points essentiels

📌 Les bactéries extracellulaires sont principalement combattues par les anticorps et les phagocytes, tandis que les bactéries intracellulaires mobilisent surtout les cellules NK et les LT CD8 cytotoxiques.

• La reconnaissance de l’ARN double brin viral par TLR-3 induit la production d’IFN-α et d’IFN-β, qui activent l’expression de PKR ; PKR active eIF2α et bloque la traduction protéique virale.

• Les anticorps neutralisants peuvent bloquer l’entrée des virus dans les cellules, activer le complément contre les virions enveloppés et favoriser leur phagocytose, mais ils sont généralement trop tardifs lors d’une primo-infection.

📌 La dérive antigénique d’Influenza correspond à l’accumulation progressive de mutations ponctuelles, tandis que le changement antigénique résulte d’une modification rapide et complète des récepteurs HA après réassortiment de génomes de souches différentes.

• Les LT CD8 cytotoxiques détruisent les cellules infectées, tandis que les macrophages activés par l’IFN-γ des LT Th1 tuent les bactéries intracellulaires, notamment Mycobacterium tuberculosis.

💡 Astuce mémo

Intracellulaire : NK, LT CD8 et Th1 ; extracellulaire : anticorps et phagocytes

📖 15. Immunologie des tumeurs

🔑 Notions clés & Définitions

• Cancer : Résulte de mutations conduisant à une croissance cellulaire incontrôlée ; il se développe à partir d’une seule cellule ayant accumulé plusieurs mutations et il est donc monoclonal.

★ À maîtriser

• La progression tumorale décrite suit la perte d’Apc, l’activation de Ras, la perte de Dcc, la perte de p53, l’accumulation rapide de mutations puis la métastase.

📌 L’inhibition de TAP par les cellules tumorales empêche la présentation des antigènes tumoraux par le CMH de classe 1 et permet ainsi leur échappement aux LT CD8 cytotoxiques.

• L’immunothérapie antitumorale par anticorps anti-PD-1 vise à empêcher l’interaction entre les récepteurs inhibiteurs des LT et leurs ligands ; les anticorps anti-PD-1 sont les seuls essais de thérapie décrits comme probants dans le cours.

Compléments

• Les cellules tumorales peuvent inhiber les LT CD8 en produisant du lactate, en exprimant FAS-L qui induit leur apoptose, en favorisant des Treg et en produisant Bcl-2 qui bloque l’apoptose induite par FAS et FADD.

💡 Astuce mémo

APC → Ras → Dcc → p53 → tumeur invasive

📊 Tableaux de synthèse

Correspondance CMH et lymphocytes T

Élément	CMH associé	Rôle principal
LT CD4	CMH de classe 2	Coordination de la réponse immunitaire
LT CD8	CMH de classe 1	Cytotoxicité contre les cellules infectées

Tolérance par les Treg

Type	Origine	Cible principale	Localisation
tTreg	Thymus	Antigènes du soi	Organisme entier
iTreg FOXP3+ NRP-1−	LT CD4 périphériques	Antigènes alimentaires	Intestin grêle
iTreg FOXP3+ RORγ+	LT CD4 périphériques	Antigènes du microbiote	Côlon