Scheda di revisione: Principes de la pénétration cutanée

📋 Plan du Cours

1. Pénétration cutanée et objectifs d’efficacité
2. Fonction barrière de l’épiderme
3. Voies de pénétration transcellulaire intercellulaire
4. Voie transfolliculaire et rôle du follicule
5. Absorption cutanée et loi de Fick
6. Facteurs de pénétration liés à la molécule
7. Véhicule et forme galénique des actifs
8. Facteurs d’application et état de la peau
9. Évaluation in vitro par cellules de Franz

📖 1. Pénétration cutanée et objectifs d’efficacité

🔑 Notions clés & Définitions

• Jonction dermo-épidermique : Zone de transition entre l’épiderme et le derme, considérée comme un niveau possible de pénétration des produits cutanés.
• Action systémique : Effet indésirable correspondant à l’atteinte de la circulation générale, à éviter pour les produits cosmétiques.
• Produits anti-âge : Catégorie de soins visant une action sur des tissus plus profonds, ce qui implique une pénétration plus profonde que la surface.
• Produits amincissants : Catégorie de soins dont l’efficacité suppose une pénétration pouvant atteindre le derme et l’hypoderme.
• Efficacité sur tissu conjonctif : Objectif d’action sur le tissu de soutien cutané, qui rend logique une pénétration plus profonde que la seule surface.

📝 Points essentiels

• La définition cosmétique ne précise pas le devenir du produit dans la peau, ce qui a longtemps conduit à ne considérer qu’une action superficielle.
• La pénétration est aujourd’hui admise au moins jusqu’à la jonction dermo-épidermique.
• Pour des raisons d’efficacité, certains soins doivent atteindre plus profondément le derme et l’hypoderme.
• Les produits visant des tissus conjonctifs doivent pouvoir pénétrer sans provoquer d’action systémique.
• La pénétration recherchée reste locale et ne doit pas aboutir à la circulation générale.

💡 Astuce mémo

Objectif = profondeur utile, mais sans sortie dans le sang.

📖 2. Fonction barrière de l’épiderme

🔑 Notions clés & Définitions

• Couche cornée : Couche superficielle de l’épiderme constituant le principal rempart limitant la pénétration des substances.
• Cornéocytes : Cellules cornées pauvres en eau et riches en kératine, responsables de la résistance et de l’imperméabilité de la peau.
• Ciment intercellulaire : Matrice lipidique entre les cornéocytes qui renforce la cohésion et limite la pénétration et l’évaporation de l’eau.
• Cornéo-desmosomes : Structures assurant la cohésion entre cornéocytes et réduisant les failles permettant des intrusions.
• Film hydro-lipidique : Couche de surface hydro-lipidique qui maintient l’hydratation, le pH et la flore résidente tout en influençant la pénétration des substances.

📝 Points essentiels

• La fonction barrière est assurée par l’épiderme, avec une limite majeure fournie par la couche cornée.
• Les cornéocytes confèrent une résistance mécanique et une imperméabilité grâce à leur composition (kératine, faible eau).
• Le ciment intercellulaire, totalement lipidique, agit comme barrière protectrice contre la pénétration et contre l’évaporation excessive de l’eau.
• Les cornéo-desmosomes participent à la cohésion et limitent les voies de passage liées aux failles.
• Le film hydro-lipidique contribue au maintien de l’hydratation, du pH et de l’équilibre de la flore, et joue aussi un rôle pour des substances hydrophiles/lipophiles/amphiphiles.
• Les substances candidates rencontrent une barrière quasi infranchissable avant d’atteindre des couches plus profondes.

💡 Astuce mémo

Brique (cornéocytes) + mortier (ciment lipidique) + vernis (film hydro-lipidique).

📖 3. Voies de pénétration transcellulaire intercellulaire

🔑 Notions clés & Définitions

• Voie transcellulaire : Chemin de pénétration où la substance traverse les cellules, avec une progression rapide vers des couches plus profondes.
• Voie intercellulaire : Chemin de pénétration où la substance progresse entre les cellules, avec une diffusion plus lente et un parcours long.
• Molécules hydrophiles : Molécules ayant une affinité pour l’eau, favorisées pour certains trajets dans les espaces hydrophiles.
• Molécules lipophiles : Molécules ayant une affinité pour les lipides, favorisées pour traverser des milieux lipidiques comme le ciment intercellulaire.
• Molécules amphiphiles : Molécules possédant une double affinité hydrophile/lipophile, capables de s’adapter à plusieurs types d’espaces.

📝 Points essentiels

• La voie transcellulaire est décrite comme une voie rapide vers les couches profondes de l’épiderme et vers le derme.
• Les substances hydrophiles circulent plus facilement dans le cytoplasme lors d’un trajet transcellulaire.
• Les molécules amphiphiles sont privilégiées en transcellulaire car elles facilitent la traversée de la membrane lipophile et le parcours du cytoplasme hydrophile.
• La voie intercellulaire est une voie longue, avec une diffusion lente après accumulation dans la couche cornée.
• Les molécules lipophiles trouvent un parcours facilité dans la couche cornée grâce à l’affinité avec le ciment intercellulaire 100% lipophile.
• Les molécules hydrophiles sont favorisées dans l’épiderme vivant à partir de la couche granuleuse grâce à l’affinité avec l’eau transcutanée.

💡 Astuce mémo

Transcellulaire = rapide (dans les cellules) ; Intercellulaire = long (entre les cellules).

📖 4. Voie transfolliculaire et rôle du follicule

🔑 Notions clés & Définitions

• Voie transfolliculaire : Chemin de pénétration théorique passant par le follicule pileux vers le derme.
• Follicule pilo-sébacé : Structure cutanée contenant le poil et ses annexes, qui peut gêner la pénétration selon l’état de la peau.
• Peau épilée : État de la peau sans poil, où la pénétration via le follicule est temporairement facilitée.
• Peau non épilée : État de la peau avec poil, où la présence du poil rend la pénétration transfolliculaire plus difficile.
• Absence temporaire de poil : Condition liée à l’épilation qui réduit l’obstacle folliculaire et facilite le passage de certaines substances.

📝 Points essentiels

• La voie transfolliculaire est présentée comme une voie directe vers le derme en théorie.
• Sur peau épilée, l’absence temporaire de poil facilite la pénétration de substances lipophiles, hydrophiles et amphiphiles.
• Sur peau non épilée, la présence du poil dans le follicule pilo-sébacé rend la pénétration plus difficile.
• Le parcours est décrit comme laborieux sur peau non épilée, avec une place limitée.
• La voie transfolliculaire dépend donc fortement de l’état du poil et de l’accès au follicule.

💡 Astuce mémo

Follicule = porte d’entrée, mais le poil est le bouchon.

📖 5. Absorption cutanée et loi de Fick

🔑 Notions clés & Définitions

• Absorption cutanée : Terme décrivant la pénétration d’une molécule déposée à la surface à travers la couche cornée puis les couches sous-jacentes.
• Diffusion passive : Mécanisme de passage progressif d’une substance du milieu le plus concentré vers le moins concentré.
• Loi de Fick : Relation générale reliant le flux de diffusion à la quantité, à la surface et au temps d’application.
• Flux de substance : Quantité de substance traversant une surface donnée par unité de temps, exprimée en mg/cm2/h-1 dans la formule du cours.
• Matériau hétérogène : Propriété de la peau qui justifie l’idée de membranes successives plutôt qu’une seule membrane homogène.

📝 Points essentiels

• L’absorption cutanée couvre le passage à travers la couche cornée et les couches inférieures.
• La loi de Fick relie le flux de diffusion à la concentration de part et d’autre de la membrane.
• La formule donnée est $J=\frac{Q}{S\times t}$ avec $J$ en mg/cm2/h-1, $Q$ en mg, $S$ en cm2, $t$ en heures.
• La loi de Fick est indiquée comme applicable à des matériaux homogènes.
• La peau est hétérogène, donc on considère théoriquement des membranes successives.
• Les membranes successives listées sont : stratum corneum, épiderme vivant, derme.

💡 Astuce mémo

Fick = flux (J) = quantité (Q) / (surface × temps).

📖 6. Facteurs de pénétration liés à la molécule

🔑 Notions clés & Définitions

• Taille moléculaire : Caractéristique de la molécule qui influence sa capacité à diffuser à travers la peau.
• 1000 Daltons : Seuil numérique mentionné : en dessous, les molécules diffusent plus facilement à travers la peau.
• Nanomatériaux : Matériaux extrêmement petits dont la diffusion à travers la peau est décrite comme facile, sans limite connue dans le cours.
• Nature chimique lipophile : Propriété d’affinité pour les lipides, qui peut favoriser certains trajets mais compliquer la progression dans un cytoplasme hydrophile.
• Molécules amphiphiles : Molécules à double affinité hydrophile/lipophile, présentées comme les mieux adaptées pour traverser différents espaces épidermiques.

📝 Points essentiels

• Le passage cutané est décrit comme une diffusion passive du milieu le plus concentré vers le moins concentré.
• Les molécules de taille inférieure à 1000 Daltons diffusent plus facilement et limitent l’accumulation de grosses molécules dans les couches inférieures de l’épiderme.
• Les nanomatériaux diffusent facilement, mais le cours indique qu’on ne sait pas exactement jusqu’où ils peuvent aller.
• La lipophilie peut sembler favorable via l’affinité avec le ciment intercellulaire, mais elle devient un obstacle dans le cytoplasme hydrophile.
• Les amphiphiles sont présentées comme les mieux armées car elles peuvent cheminer dans des espaces hydrophiles et lipidiques.
• Exemple donné : l’huile essentielle de citron contient 68% de limonène de masse moléculaire 136 daltons (<1000 daltons).

💡 Astuce mémo

Petit (<1000 Da) diffuse mieux ; amphiphile = passe-partout hydrophile/lipophile.

📖 7. Véhicule et forme galénique des actifs

🔑 Notions clés & Définitions

• Véhicule : Support de l’actif qui module sa pénétration et peut inclure une capsule de transport.
• Liposomes : Véhicules décrits comme présentant les avantages les plus favorables pour une pénétration en profondeur.
• Partage véhicule/peau : Rapport d’affinité entre le véhicule et la peau, déterminant la capacité de l’actif à quitter son support.
• Émulsions H/E : Émulsions riches en eau, associées à des substances hydrophiles et à une facilitation du passage des molécules hydrophiles.
• Microémulsions : Formulations très stables avec des molécules dispersées fines et un grand nombre de tensioactifs, présentées comme promoteurs d’absorption.

📝 Points essentiels

• Le véhicule peut être une forme galénique et/ou une capsule qui maintient l’actif.
• Pour pénétrer facilement en profondeur, le véhicule doit être de petite taille et avoir une affinité pour l’eau et les lipides, ce qui est rare.
• Les liposomes sont cités comme les véhicules offrant le plus d’avantages et une pénétration facilitée.
• Si l’actif est lipophile, il quitte difficilement un véhicule de même nature et suit le véhicule dans le ciment intercellulaire.
• Si l’actif est hydrophile, il reste en solution aqueuse et ne migre pas facilement à travers la couche cornée si celle-ci est hyperhydratée.
• La diffusion dépend d’un partage favorable : l’actif doit avoir plus d’affinité pour la peau que pour le véhicule.

💡 Astuce mémo

Actif doit “préférer” la peau au véhicule : partage favorable = libération.

📖 8. Facteurs d’application et état de la peau

🔑 Notions clés & Définitions

• Effet occlusif : Effet lié à une couche épaisse qui limite l’évaporation et augmente la vitesse d’absorption.
• Occlusivité : Condition qui empêche l’évaporation de l’eau cutanée et favorise l’hyperhydratation de la couche cornée.
• Hyperhydratation de la couche cornée : Augmentation de l’eau dans la couche cornée, associée à un gonflement et à une meilleure absorption des hydrophiles.
• Détergents et savons : Agents mentionnés comme pouvant augmenter la pénétration en altérant l’intégrité superficielle de la peau.
• Vasodilatation : Augmentation du calibre vasculaire qui augmente la perméabilité cutanée selon le cours.

📝 Points essentiels

• Appliquer une couche épaisse crée un effet occlusif qui accroît la vitesse d’absorption.
• Une surface d’application plus grande facilite l’absorption.
• Une dose appliquée en une fois améliore l’absorption par rapport à la même dose fractionnée.
• Fractionner les applications consécutives peut saturer la peau.
• L’hyperhydratation de la peau (bain prolongé ou occlusivité) entraîne un gonflement des cellules cornées et facilite l’absorption des substances hydrophiles.
• Les détergents, savons, dégraissage par solvants (alcool), et certaines dermatoses (psoriasis, eczéma) augmentent la pénétration via une altération de l’intégrité cutanée.

💡 Astuce mémo

Occlusion + eau = cornée gonflée = hydrophiles passent mieux.

📖 9. Évaluation in vitro par cellules de Franz

🔑 Notions clés & Définitions

• Cellules de Franz : Dispositif ex vivo à deux compartiments séparés par une membrane, utilisé pour mesurer la pénétration cutanée.
• Test ex vivo : Essai réalisé sur des tissus en dehors de l’organisme, permettant d’évaluer le passage à travers la barrière cutanée.
• Membrane de peau : Peau utilisée comme barrière dans la cellule de Franz, provenant d’oreille de cochon ou de peau humaine.
• Compartiment donneur : Compartiment supérieur où l’on dépose la substance à tester avant diffusion à travers la membrane.
• Compartiment receveur : Compartiment inférieur contenant un liquide choisi pour recevoir la substance ayant traversé la membrane.

📝 Points essentiels

• L’évaluation de la pénétration cutanée est imposée pour toutes les molécules nouvelles dont le dossier toxicologique a été accepté.
• Elle peut aussi être demandée pour des molécules plus anciennes si l’innocuité est remise en question.
• Les essais in vitro suivent un protocole officiel européen établi en 2006 par le Comité Scientifique pour la Sécurité du Consommateur.
• Le test des cellules de Franz sert à déterminer la pénétration ex vivo de substances exogènes et à mesurer la vitesse de passage.
• La cellule est constituée de deux compartiments cylindriques de verre superposés séparés par une membrane.
• La membrane peut être une peau d’oreille de cochon ou une peau humaine issue de résidus de chirurgie esthétique.

💡 Astuce mémo

Franz = Donneur (haut) → Membrane → Receveur (bas), dosé à 3h/6h/24h.

📅 Repères chronologiques

Date	Événement
2006	Protocole européen pour l’évaluation in vitro de la pénétration cutanée établi par le Comité Scientifique pour la Sécurité du Consommateur.
3h	Prélèvement du liquide du compartiment receveur pour doser la quantité ayant traversé la membrane dans le test de Franz.
6h	Prélèvement du liquide du compartiment receveur pour doser la quantité ayant traversé la membrane dans le test de Franz.
24h	Prélèvement du liquide du compartiment receveur pour doser la quantité ayant traversé la membrane dans le test de Franz.

📊 Tableaux de synthèse

Transcellulaire vs intercellulaire

Voie	Vitesse	Molécules favorisées
Transcellulaire	Rapide	Hydrophiles (cytoplasme) et amphiphiles (membrane + cytoplasme)
Intercellulaire	Lente	Lipophiles (ciment 100% lipophile) et hydrophiles (eau transcutanée) ; amphiphiles aussi

Véhicules et libération de l’actif

Véhicule/forme	Caractéristique	Effet attendu
Liposomes	Petite taille et affinité eau/lipides	Pénétration en profondeur facilitée
Émulsions H/E	Riche en eau et substances hydrophiles	Hydratation de la couche cornée et passage des hydrophiles
Émulsions E/H	Riche en corps gras	Occlusion/effet filmogène, meilleure hydratation et pénétration (surtout lipophiles)
Microémulsions	Très stables, dispersions fines, nombreux tensioactifs	Promoteurs d’absorption (sérum)

⚠️ Pièges & confusions fréquents

1. Confondre la voie transcellulaire (rapide, dans les cellules) et la voie intercellulaire (longue, entre les cellules).
2. Croire que la lipophilie garantit toujours une meilleure pénétration : le cours précise un obstacle possible dans le cytoplasme hydrophile.
3. Oublier que la loi de Fick est donnée pour des matériaux homogènes, alors que la peau est traitée comme une succession de membranes.
4. Penser que fractionner les applications améliore l’absorption : le cours indique un risque de saturation.
5. Confondre le rôle du film hydro-lipidique : ce n’est pas seulement un “lubrifiant”, il maintient hydratation, pH, flore et influence la pénétration.
6. Mélanger les temps de prélèvement en cellule de Franz : le cours donne 3h, 6h et 24h.

✅ Checklist Examen

1. Expliquer jusqu’où une pénétration est admise (au moins jonction dermo-épidermique) et pourquoi on vise parfois plus profond sans action systémique.
2. Décrire le rôle barrière de la couche cornée : cornéocytes, ciment intercellulaire lipidique, cohésion par cornéo-desmosomes, et film hydro-lipidique.
3. Comparer les voies transcellulaire et intercellulaire : vitesse, parcours, et familles de molécules favorisées.
4. Expliquer la voie transfolliculaire et l’effet de l’épilation vs peau non épilée sur la pénétration.
5. Énoncer l’absorption cutanée et la loi de Fick avec la formule $J=Q/(S\times t)$ et les unités indiquées.
6. Donner les critères liés à la molécule : diffusion passive, seuil <1000 Daltons, incertitude pour nanomatériaux, et logique amphiphile.
7. Relier véhicule et libération : rôle du partage véhicule/peau, difficultés lipophiles avec véhicule lipophile, et exemples de formes (liposomes, émulsions H/E, E/H, microémulsions).
8. Lister les facteurs d’application : épaisseur (occlusion), surface, fréquence (saturation), et effets de l’état de peau (hyperhydratation, détergents/alcool, psoriasis/eczéma, épaisseur, température/vasodilatation).
9. Décrire le test des cellules de Franz : objectif ex vivo, structure à deux compartiments, types de membranes, et calendrier de prélèvements (3h, 6h, 24h).