Scheda di revisione: Titre : Formulation et Stabilisation des Emulsions et Suspensions

📋 Plan du Cours

1. Formes liquides orales et objectifs du cours
2. Solutions et dispersions en voie orale
3. Émulsions : définition, instabilités et stabilisation
4. Diagrammes ternaires et tensioactifs en émulsions
5. HLB et rôles des tensioactifs dans les émulsions
6. Microémulsions et systèmes auto-émulsionnants
7. Gélules et capsules à contenu liquide auto-émulsionnant
8. Suspensions : définition, avantages et inconvénients
9. Maintien de l’état dispersé des suspensions
10. Fabrication et contrôles des émulsions et suspensions

📖 1. Formes liquides orales et objectifs du cours

🔑 Notions clés & Définitions

• Formes liquides orales : Les formes liquides orales sont des préparations destinées à l’administration par la bouche, contenant une ou plusieurs substances actives dans un excipient adapté.
• Solution : Une solution est un système monophasique où la substance active est dissoute dans le liquide, sans particules solides ni gouttelettes séparées.
• Suspension : Une suspension est une dispersion où des particules solides de substance active sont dispersées dans un liquide.
• Émulsion : Une émulsion est une dispersion de deux liquides non miscibles, avec une phase dispersée sous forme de gouttelettes.
• Microémulsion : Une microémulsion est une forme d’émulsion à très petites gouttelettes, correspondant à un système plus fin et souvent plus stable que les émulsions classiques.

📝 Points essentiels

• Les préparations liquides pour usage oral sont le plus souvent des solutions, des émulsions ou des suspensions contenant une ou plusieurs substances actives dans un excipient approprié.
• Une solution correspond à un mélange homogène, tandis qu’une dispersion se reconnaît par la présence d’une phase distincte (gouttes ou particules).
• Liquide + gouttes de liquide correspond à une émulsion, tandis que liquide + particules de solide correspond à une suspension.
• Une émulsion est classée selon la phase dispersante : E/H (ou W/O) si la phase dispersante est lipophile, et H/E (ou O/W) si elle est aqueuse.
• Les émulsions sont thermodynamiquement instables : la coalescence, la séparation, la floculation et le crémage traduisent des instabilités.
• Les instabilités peuvent être réversibles ou irréversibles, et l’ajout d’un troisième constituant vise à stabiliser cinétiquement les gouttelettes (tensioactifs dans ce cours).

💡 Astuce mémo

Solution = tout dissous ; Suspension = solide en particules ; Émulsion = gouttes de liquide non miscible ; E/H = eau dispersée dans huile ; H/E = huile dispersée dans eau.

📖 2. Solutions et dispersions en voie orale

🔑 Notions clés & Définitions

• Émulsion ternaire : Une émulsion est un mélange ternaire constitué d’eau, d’une phase huileuse et de tensioactifs.
• Diagramme ternaire : Un diagramme ternaire est un outil graphique qui permet de représenter des compositions à trois constituants et d’identifier le système formé.
• Tensioactifs ioniques : Les tensioactifs ioniques portent une charge électrique et incluent anioniques, cationiques et zwitterioniques.
• Tensioactifs non-ioniques : Les tensioactifs non-ioniques ne portent pas de charge et sont souvent caractérisés par leur HLB.
• HLB : Le HLB (balance hydrophile/lipophile) quantifie l’équilibre entre parties hydrophiles et lipophiles d’un tensioactif.

📝 Points essentiels

• Les émulsions sont des mélanges ternaires et se lisent via des diagrammes ternaires pour relier composition et type de système.
• Pour construire un diagramme ternaire, on fixe d’abord les proportions variables du mélange émulsionnant/huile (points A10 à A90), puis on ajoute l’eau en quantité variable (lignes A10-eau jusqu’à A90-eau).
• L’identification du système à chaque composition se fait par examen macroscopique et microscopique (type d’émulsion, stabilité, aspect).
• Les tensioactifs anioniques sont les plus utilisés, avec exemples de savons, détergents et émulsionnants.
• Les tensioactifs cationiques sont associés à des propriétés anti-bactériennes/antiseptiques/germicides/fongicides, mais sont moins bons moussants et émulsionnants.
• Les tensioactifs zwitterioniques ont une charge dépendante du pH et sont amphotères autour du point isoélectrique, avec une faible irritation et une compatibilité avec d’autres tensioactifs ioniques.

💡 Astuce mémo

Ionique = charge (anionique/cationique/zwitterionique) ; Non-ionique = HLB (hydrophile ↔ lipophile).

📖 3. Émulsions : définition, instabilités et stabilisation

🔑 Notions clés & Définitions

• Émulsion : Mélange de deux liquides non miscibles où l’un est dispersé sous forme de gouttelettes dans l’autre.
• Tensioactif : Molécule amphiphile qui s’adsorbe à l’interface et modifie les propriétés interfaciales d’une émulsion.
• HLB : Indice hydrophile–lipophile utilisé pour prédire la capacité d’un tensioactif à former une émulsion et le type de phase dispersante.
• HLB critique : Valeur de HLB qui correspond au meilleur compromis pour obtenir une émulsion fine, stable et fluide.
• Stabilisation cinétique : Mécanisme qui ralentit la séparation des phases en limitant les mouvements des gouttelettes (ex. crémage) sans forcément empêcher la formation de l’émulsion.

📝 Points essentiels

• Les tensioactifs non ioniques suivent une relation de HLB basée sur la contribution des groupes hydrophiles et lipophiles.
• Pour une émulsion, le HLB critique est déterminé expérimentalement à partir du mélange de tensioactifs donnant la meilleure émulsion H/E.
• Dans l’exemple donné, l’eau et l’huile sont à 47,5% avec 5% de mélange de tensioactifs, et l’optimisation se fait autour du HLB critique.
• Les tensioactifs diminuent la tension interfaciale, typiquement de 1 à 10 mN/m, ce qui facilite la dispersion des gouttelettes.
• La stabilité peut être assurée par des effets stériques et/ou électrostatiques, qui freinent la déstabilisation des gouttelettes.
• Le sens de l’émulsion dépend du HLB du tensioactif : HLB élevé → phase dispersante hydrophile (H/E) ; HLB basse → phase dispersante lipophile (E/H).

💡 Astuce mémo

HLB = “Hydrophile → H/E” : plus HLB est grand, plus l’eau devient la phase dispersante.

📖 4. Diagrammes ternaires et tensioactifs en émulsions

🔑 Notions clés & Définitions

• Diagramme ternaire : Représentation graphique à trois composants qui aide à visualiser les domaines de formulation et les états possibles d’un système.
• Tensioactif : Agent amphiphile qui réduit la tension interfaciale et stabilise la dispersion des gouttelettes dans une émulsion.
• Anti-oxydants : Additifs qui limitent l’oxydation des constituants de la formulation, souvent intégrés à la phase aqueuse.
• Phase dispersante : Phase continue qui entoure les gouttelettes et conditionne notamment la conductivité mesurée.
• Nanoémulsion : Émulsion dont le diamètre moyen des gouttelettes est inférieur à 1 μm, avec des propriétés de dispersion plus fines.

📝 Points essentiels

• Les anti-oxydants sont ajoutés dans les formulations, par exemple avec de l’α-tocophérol, pour protéger la formulation.
• Les anti-oxydants sont associés à des éléments de la phase aqueuse (système tampon, agents épaississants) pour augmenter la viscosité et limiter le crémage.
• La préparation des émulsions se fait par solubilisation des excipients et substances actives dans leur phase respective, puis mélange des deux phases.
• Le mélange peut être direct (phase dispersée dans la phase dispersante) ou inverse (phase dispersante dans la phase dispersée) selon la taille de gouttelettes visée.
• L’homogénéisation peut être réalisée avec des équipements comme turbine, hélice, disperseur, rotor/stator, mélangeur statique ou homogénéisateur à filière.
• Le sens de l’émulsion peut être déduit par la conductivité électrique : conductivité nulle indique une phase dispersante huileuse, conductivité >0 indique une phase dispersante aqueuse avec ions.

💡 Astuce mémo

Conductivité = “ions donc eau” : 0 → huile continue, >0 → eau continue.

📖 5. HLB et rôles des tensioactifs dans les émulsions

🔑 Notions clés & Définitions

• Sens de l’émulsion : Le sens de l’émulsion décrit si la phase dispersée est aqueuse ou huileuse, ce qui conditionne la structure des gouttelettes et le choix des tensioactifs.
• Contrôle de l’homogénéité : Le contrôle de l’homogénéité mesure la dispersion des tailles de globules pour vérifier que l’émulsion reste bien monodisperse ou suffisamment resserrée.
• Nanoémulsions : Les nanoémulsions sont des émulsions dont le diamètre moyen des gouttelettes est inférieur à 1 μm.
• Microémulsions : Les microémulsions sont des systèmes thermodynamiquement stables, généralement transparents ou translucides, formés de microdomaines labiles eau/huile séparés par un film souple de tensioactifs.
• Gélules/capsules à contenu liquide : Les gélules ou capsules à contenu liquide sont des formes où le contenu ne peut pas être aqueux et peut être huileux ou auto-émulsionnant.

📝 Points essentiels

• Le diamètre moyen des émulsions classiques est généralement > 1 μm, et si le diamètre moyen < 1 μm on parle de nanoémulsions.
• Le contrôle de l’homogénéité se fait en pratique sur au moins 300 globules pour estimer la distribution des tailles.
• La stabilité d’une émulsion se suit via la floculation, le crémage, la coalescence et la séparation des phases.
• Les études de stabilité accélérée combinent des cycles de température et une centrifugation, avec des mesures comme le pH et le potentiel zêta.
• Les microémulsions sont thermodynamiquement stables, de faible viscosité, et présentent des microdomaines labiles eau/huile séparés par un film souple de tensioactifs.
• Les microémulsions peuvent se former spontanément à température ambiante et sont souvent plus stables que les émulsions classiques, avec possibilité d’incorporer des SA thermolabiles et un coût de production restreint (d

💡 Astuce mémo

Taille→Stabilité : >1 μm émulsion, <1 μm nano ; microémulsion = stable + transparent ; capsule liquide = pas d’eau.

📖 6. Microémulsions et systèmes auto-émulsionnants

🔑 Notions clés & Définitions

• Microémulsion huile dans eau : Une microémulsion huile dans eau est un mélange nanostructuré où des gouttelettes d’huile sont dispersées dans un milieu aqueux grâce à des tensioactifs.
• Tensioactifs : Les tensioactifs sont des molécules amphiphiles qui stabilisent les dispersions huile-eau et permettent la formation de microémulsions.
• Système auto-émulsionnant : Un système auto-émulsionnant est une formulation qui forme spontanément une microémulsion au contact d’un milieu aqueux, après une agitation légère.
• SEDDS : Un SEDDS est un système de délivrance auto-émulsionnant où le médicament est formulé pour s’émulsionner spontanément dans le tractus digestif.
• SMEDDS : Un SMEDDS est un système de délivrance auto-microémulsionnant conçu pour générer une microémulsion plutôt qu’une simple émulsion.

📝 Points essentiels

• Les gélules/capsules à contenu huileux utilisent l’huile comme solvant lipophile pour des substances actives peu solubles dans l’eau.
• La libération de la substance active depuis un véhicule huileux dépend de la digestion du véhicule par les enzymes digestives et l’action des sels biliaires.
• Les systèmes auto-émulsionnants reposent sur la physico-chimie des tensioactifs et des microémulsions, avec formation d’une microémulsion huile dans eau après mise en présence d’un milieu aqueux.
• Les systèmes auto-émulsionnants présentent une faible dépendance à la « machinerie » gastro-intestinale par rapport aux formulations où la libération dépend fortement de la digestion.
• Les systèmes auto-émulsionnants combinent les avantages/inconvénients des microémulsions avec l’absence de phase aqueuse, permettant un conditionnement en gélules dures ou capsules molles et un volume réduit.
• L’absence de phase aqueuse réduit le risque de contamination microbienne, ce qui est associé à la notion d’« émulsions sèches ».

💡 Astuce mémo

Tensioactif + eau → microémulsion (huile dans eau) : l’auto-émulsion se fait « toute seule » sans attendre la digestion.

📖 7. Gélules et capsules à contenu liquide auto-émulsionnant

🔑 Notions clés & Définitions

• Contenu auto-émulsionnant : Un contenu auto-émulsionnant est une formulation qui forme spontanément une émulsion au contact du milieu aqueux pour améliorer la mise en solution du principe actif.
• Cyclosporine A : La cyclosporine A est un principe actif cité comme exemple de SA à formulation auto-émulsionnante en gélules/capsules à contenu liquide.
• Solubilité aqueuse : La solubilité aqueuse est la quantité maximale de principe actif pouvant se dissoudre dans l’eau, ici donnée pour illustrer le caractère peu soluble.
• BCS classe II : La classe II du BCS regroupe les principes actifs à perméabilité élevée mais à solubilité faible, ce qui motive des stratégies d’amélioration de dissolution.

📝 Points essentiels

• Exemple cité : la cyclosporine A est formulée en solution huileuse auto-émulsionnante avec une solubilité aqueuse d’environ 9,5 mg/L et un Log P d’environ 4.
• Le BCS classe II correspond à une perméabilité élevée et une solubilité faible, ce qui rend l’auto-émulsionnement utile pour la mise à disposition du SA.
• Fabrication : le procédé commence par le mélange des constituants puis la solubilisation des substances actives (SA).
• Fabrication : les remplissages des gélules ou capsules sont réalisés après solubilisation, puis suivent des étapes d’alignement/séparation et de contrôle corps et capuchons.
• Fabrication : l’extraction des gélules fermées, la station de dosage, la fermeture, l’éjection et le nettoyage mènent au scellage.
• Variante de fabrication mentionnée : un procédé par injection-soudure est utilisé pour le remplissage des gélules/capsules à contenu liquide auto-émulsionnant.

💡 Astuce mémo

BCS II = “Perméabilité OK, Solubilité KO” → l’auto-émulsion fait le pont vers l’eau (ex : cyclosporine A).

📖 8. Suspensions : définition, avantages et inconvénients

🔑 Notions clés & Définitions

• Suspension : Une suspension est une forme pharmaceutique où des particules solides sont dispersées dans un liquide et doivent rester dispersées ou facilement re-dispersables.
• État dispersé : L’état dispersé correspond à la répartition des particules solides dans le liquide sous forme de dispersion stable ou re-dispersable.
• Mouillabilité : La mouillabilité décrit l’aptitude d’un liquide à s’étaler sur la surface des particules, conditionnant l’affinité de la phase dispersante.
• Floculation : La floculation est la formation d’agrégats de particules faiblement liées qui sédimentent de façon plus uniforme et se redispersent plus facilement.
• Floculats : Les floculats sont des assemblages de particules faiblement liées, formant un sédiment lâche et peu solide.

📝 Points essentiels

• Avantage : le goût désagréable est généralement moins intense en suspension qu’en solution, car la libération en bouche est moins directe.
• Avantage : la suspension permet une action locale, par exemple avec des anti-acides.
• Inconvénient : une agitation est nécessaire avant emploi pour reconstituer une dispersion homogène.
• Inconvénient : les doses administrées sont moins exactes qu’en solution à cause de la sédimentation et de la re-dispersion.
• Inconvénient : le stockage peut modifier l’état dispersé, rendant la re-dispersion plus difficile.
• Problématique centrale : maintenir l’état dispersé (ou un état facilement re-dispersible) pendant le stockage et l’utilisation.

💡 Astuce mémo

Dispersion = « tenir en suspension » : agitation + stabilité (ou re-dispersion) pour éviter la perte de dose.

📖 9. Maintien de l’état dispersé des suspensions

🔑 Notions clés & Définitions

• Floculats : Des assemblages de particules faiblement liées qui forment une structure lâche et ouverte, peu solide.
• Système défloculé : Un état où les particules restent individualisées, avec une sédimentation lente dépendant surtout de la taille.
• Système floculé : Un état où les particules s’agrègent en assemblages de faible cohésion, donnant une sédimentation rapide et un sédiment peu compact.
• Caking : Un phénomène d’agglomération compacte qui rend le redispersion difficile, voire impossible, dans un système fortement agrégé.
• Agents viscosifiants : Des additifs utilisés à faible concentration pour augmenter la viscosité de la phase dispersante et ralentir la sédimentation.

📝 Points essentiels

• La problématique principale des suspensions est de maintenir un état dispersé (ou facilement redispersable) après mise au repos.
• Avec certains agents viscosifiants à faibles concentrations (0.1–0.5%), comme la bentonite, on obtient des floculats à structure lâche et sédimentation relativement uniforme.
• Dans un système défloculé, la sédimentation est lente et dépend de la taille des particules, car les forces de répulsion sont faibles.
• Dans un système floculé, la sédimentation est rapide et le sédiment est aéré, de volume important, et se redisperse facilement.
• Un système défloculé peut conduire à un surnageant trouble (particules + fines), tandis qu’un système floculé donne plutôt un surnageant clair.
• La réduction de la taille des particules solides (ex. micronisation) diminue la vitesse de sédimentation et aide à maintenir la dispersion; exemples de broyeurs: meules, cylindres lisses/cannelés, marteaux, jet (micron)r

💡 Astuce mémo

Défloculé = lent + individualisé; Floculé = rapide + aéré + redispersion facile.

📖 10. Fabrication et contrôles des émulsions et suspensions

🔑 Notions clés & Définitions

• Thixotropie : Propriété rhéologique où la viscosité diminue sous cisaillement puis remonte vers l’état initial avec un délai.
• Sensibilité aux électrolytes : Caractéristique d’un système colloïdal où la présence d’électrolytes peut modifier fortement la viscosité et/ou la stabilité.
• Carboxymethylcellulose sodique : Épaississant (CMC Na) utilisé pour augmenter la viscosité et donner un comportement thixotrope à certaines formulations.
• Polyvinylpyrrolidone : Polymère utilisé comme agent rhéofluidifiant dans des formulations pour réduire la viscosité sous cisaillement.
• Suspension à reconstituer : Suspension formulée sous forme de poudre ou de concentré nécessitant une remise en dispersion avant l’usage.

📝 Points essentiels

• Pour les suspensions, la difficulté majeure est de maintenir l’état dispersé (ou un état facilement re-dispersable).
• On ajuste la viscosité de la phase dispersante via des agents épaississants pour limiter la sédimentation et faciliter la remise en suspension.
• Exemples d’agents épaississants: polymères d’acide acrylique (Carbomères, Carbopols) pour modifier la viscosité.
• Procédé de fabrication (suspensions): pesées des excipients et SA, réduction granulométrique si nécessaire, puis mélange et remplissage.
• Ajout d’un agent mouillant dans la moitié du volume de phase aqueuse, puis ajout de l’agent viscosifiant et des autres excipients, avant ajout du reste de phase aqueuse.
• Cas particulier des suspensions à reconstituer: la fabrication vise une re-dispersion efficace après ajout du liquide de reconstitution (cf. cours).

💡 Astuce mémo

Thixotropie = « je fluidifie sous pression, je reviens avec un retard ».

📊 Tableaux de synthèse

Solution vs dispersion (émulsion / suspension)

Type	Aspect	Phase dispersée
Solution	Monophasique, homogène	Substance active dissoute (pas de particules/gouttes)
Émulsion	Gouttes de liquide	Dispersion de gouttelettes d’un liquide dans un autre
Suspension	Particules solides	Dispersion de particules solides dans un liquide

Émulsions : sens selon la phase dispersante

Sens	Phase dispersante	Repère
E/H (ou W/O)	Lipophile	Phase dispersante lipophile
H/E (ou O/W)	Aqueuse	Phase dispersante aqueuse

⚠️ Pièges & confusions fréquents

1. Confondre solution et émulsion : une solution est homogène (dissolution), alors qu’une émulsion montre des gouttelettes de deux liquides non miscibles.
2. Inverser le sens E/H et H/E : E/H correspond à une phase dispersante lipophile, H/E à une phase dispersante aqueuse.
3. Croire que la conductivité mesure la “taille” des gouttes : elle sert à déduire le sens de l’émulsion (0 = phase dispersante huileuse, >0 = phase dispersante aqueuse avec ions).
4. Penser que stabiliser une émulsion veut dire empêcher toute instabilité : on parle surtout de stabilisation cinétique (ralentir coalescence/séparation/crémage).
5. Mélanger nanoémulsion et microémulsion : nanoémulsion = diamètre < 1 μm (émulsion), microémulsion = système thermodynamiquement stable, souvent transparent/translucide.
6. Oublier que les microémulsions peuvent se former spontanément à température ambiante et sont thermodynamiquement stables (ce n’est pas le cas des émulsions classiques).
7. Pour les suspensions, confondre floculé et défloculé : floculé = sédimentation rapide, sédiment aéré et redispersion facile ; défloculé = sédimentation lente et dépend surtout de la taille.

✅ Checklist Examen

1. Définir “formes liquides orales” et distinguer solution, suspension et émulsion à partir de l’aspect (homogène vs gouttes vs particules).
2. Relier “gouttes de liquide” à l’émulsion et “particules solides” à la suspension, en rappelant l’existence d’autres dispersions (aérosol, mousse).
3. Donner la définition d’une émulsion (2 liquides non miscibles) et citer les instabilités : coalescence, séparation, floculation, crémage.
4. Expliquer pourquoi les émulsions sont thermodynamiquement instables et ce que change l’ajout d’un troisième constituant (stabilisation cinétique des gouttelettes).
5. Construire mentalement un diagramme ternaire : étapes de construction (points A10–A90, ajout d’eau A10–eau à A90–eau) et rôle de l’examen macro/micro pour identifier le système.
6. Classer les tensioactifs ioniques (anioniques, cationiques, zwitterioniques) et non-ioniques, puis relier non-ioniques à la notion de HLB.
7. Calculer/raisonner le HLB critique : comprendre qu’il est déterminé expérimentalement et qu’il correspond au meilleur compromis pour une émulsion H/E fine, stable et fluide.
8. Décrire le rôle des tensioactifs : diminution de la tension interfaciale (ordre de grandeur 1–10 mN/m), stabilisation stérique/électrostatique, et lien HLB élevé → H/E, HLB basse → E/H.
9. Décrire les éléments de formulation des phases d’une émulsion : phase huileuse (acides gras/glycérides, huiles végétales, risque de rancissement et anti-oxydants type α-tocophérol) et phase aqueuse (tampon, anti-oxydants
10. agents épaississants).
11. Expliquer le procédé de fabrication des émulsions : solubilisation séparée des phases, mélange à chaud (50–80°C), choix direct vs inverse selon la taille de gouttelettes, puis homogénéisation (turbine, rotor/stator, etc.
12. et contrôles : sens de l’émulsion par dilution + colorant + conductivité, homogénéité sur au moins 300 globules, stabilité (floculation/crémage/coalescence/séparation) et études accélérées (cycles T + centrifugation + pH
13. potentiel zêta).
14. Distinguer émulsion classique, nanoémulsion (<1 μm) et microémulsion (thermodynamiquement stable, faible viscosité, microdomaines labiles, souvent transparente/translucide, formation spontanée à T ambiante).