Ficha de revisão: Immunité innée et réponse cellulaire

📋 Plan du Cours

1. Modulation de la fonction des cellules NK par l’environnement
2. Acquisition des capacités effectrices des cellules NK
3. Mémoire immunitaire innée : trained immunity
4. Stratégie vaccinale pour augmenter l’immunité néonatale
5. Protection indépendante des pathogènes après vaccination néonatale
6. Classification physiopathologique des micro-organismes pathogènes
7. Réponses immunitaires protectrices selon le type de micro-organismes
8. Mécanismes de l’immunité innée
9. Rôle des peptides antimicrobiens dans l’immunité
10. Cinétique et induction de la réponse inflammatoire
11. Mécanismes lytiques dépendants et indépendants de l’oxygène
12. Voies cytotoxiques des lymphocytes T et cytokines pro-inflammatoires

📖 1. Modulation de la fonction des cellules NK par l’environnement

🔑 Notions clés & Définitions

• Type I : Une catégorie d'interférons comprenant les sous-types α, ß, ω et ε, qui se lient à un récepteur commun exprimé par toutes les cellules nucléées et participent à la modulation de la réponse immunitaire.
• Mémoire immunitaire innée : La capacité de certaines cellules du système immunitaire inné à répondre plus rapidement et efficacement lors d'une réexposition à un même agent pathogène, sans spécificité antigénique comme dans l'immunité adaptative.
• Molécules de CMH de classe I : Des protéines exprimées à la surface de toutes les cellules nucléées qui présentent des peptides endogènes aux lymphocytes T cytotoxiques et participent à la reconnaissance des cellules saines, infectées ou tumorales.
• Interférons (IFN) : Les interférons (IFN) Les interférons sont une catégorie de cytokines.

📝 Points essentiels

• Les interférons stimulent l'activité cytotoxique des cellules NK et favorisent l'expression des molécules de CMH de classe I sur les cellules cibles.
• Les cellules NK produisent des cytokines telles que IFN-γ, TNF, IL-3 et GM-CSF qui modulent la réponse immunitaire adaptative et l'hématopoïèse.
• La tolérance immunitaire au fœtus implique une modulation spécifique des fonctions des cellules NK durant la grossesse.
• Page 34 sur 36 Voici d'autres exemples de mécanismes d'échappement :
  • Certains virus bloquent les molécules de CMH de classe I ou l’apprêtement d’antigènes viraux (ex : cytomégalovirus) et codent pour des molécules qui sont des leurres pour les lymphocytes NK ce qui va empêcher l’activation des cellules NK or on pourrait penser qu'il n'y a plus de cytotoxicité́ car moins une cellule exprime de CMH de classe 1 plus il est sensible à la lyse.
  • Formation de virorécepteurs et ou virokines (qui sont des molécules qui ressemblent à des cytokines ou à des récepteurs de cytokines) qui inhibent l'IL-18, ressemblant à l'IL-10 qui est une cytokine immunosuppressive. Ainsi, ce type de virokines permet de diminuer, supprimer la réponse immunitaire. Certains virus vont synthétiser des récepteurs solubles qui vont lier les cytokines qui orientent le développement de la réponse au TH1 comme IL-18 : ex : virus Epstein-Barr dans le cas de la mononucléose infectieuse.
  • Certains Plasmodium peuvent permettre l’expansion de lymphocytes T régulateurs et donc empêcher l’action des T effecteurs Allez jeter un œil à la chaîne EZImmunologie sur Youtube, c’est un pharmacien ! Playlist ->
• ⇒ Les IFN permettent un lien entre immunité innée et adaptative car ils vont stimuler l’activité des cellules NK et favoriser l’expression de molécules de CMH de classe 1 sur les cellules (donc + facilement reconnues par les LT cytotoxiques).

💡 À retenir

Les interférons stimulent l'activité cytotoxique des cellules NK et favorisent l'expression des molécules de CMH de classe I sur les cellules cibles.

📖 2. Acquisition des capacités effectrices des cellules NK

🔑 Notions clés & Définitions

• Conclusion : Acquisition des capacités effectrices des cellules NK C’est un processus complexe qui repose sur l’intégration de signaux multiples.
• Cytotoxicité naturelle des cellules NK : Capacité des cellules NK à lyser spontanément des cellules cibles, notamment les cellules K562, en fonction de la reconnaissance des molécules de CMH de classe I et de l'équilibre entre signaux activateurs et inhibiteurs.
• Cellules cibles K562 : Cellules tumorales utilisées en culture expérimentale, caractérisées par une sensibilité spontanée à la lyse par les cellules NK, servant de modèle pour évaluer leur activité cytotoxique naturelle.
• Production d'IFN-γ par cellules NK : Sécrétion par les cellules NK d'interféron gamma, une cytokine qui oriente la réponse immunitaire vers un profil Th1, dont la production est augmentée lors de leur activation, notamment sous l'effet de l'IL-12.

📝 Points essentiels

• Les cellules NK acquièrent leur capacité cytotoxique naturelle en reconnaissant et lysant spontanément les cellules K562.
• L'IL-12 stimule l'activité cytotoxique des cellules NK et la production d'IFN-γ.
• L'expression du récepteur à l'IL-12 sur les lymphocytes T est essentielle pour leur activation et la réponse immunitaire.
• L'activation des cellules NK par IL-12 est un mécanisme clé dans la défense contre les bactéries intracellulaires.
• • 1980 : des souris recevant une souche atténuée de Candida albicans sont protégées contre les bactéries comme Staphylococcus Aureus • Indépendant de la présence de LT mais dépendant des macrophages, des cellules NK • Reprogrammation épigénétique de la cellule par méthylation, acétylation des histones • Bases métaboliques dans la mémoire immunitaire innée : plusieurs métabolites du glucose sont des cofacteurs d’enzymes impliquées dans les modifications épigénétiques.
• Page 31 sur 36 Lors de l’exocytose de leurs granules, la perforine possède un rôle peu important dans les infections à rotavirus. Cette voie est moins importante que la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires dans les défenses contre les bactéries à multiplication intracellulaire. La granulysine (peptide antimicrobien) est activée sur les bactéries, les parasites, les micro-organismes fongiques. Elle agit aussi comme inducteur de l'expression de cytokines et chimiotactiques. B. Voie de Fas/FasL Les effecteurs T cytotoxiques peuvent également être cytotoxiques par la voie mettant en jeu Fas/FasL et en produisant des cytokines pro-inflammatoires. C. Cytokines pro-inflammatoires
• Induction NOS, autophagie, up régulation Fas Les LT CD8 sont aussi des cellules productrices de cytokines qui peuvent jouer un rôle dans l’augmentation de l’autophagie, l’induction de la NO synthase, l’augmentation de l’expression de molécule comme FAS. Ce ne sont pas des cellules que cytotoxiques. Les effecteurs T possèdent d'autres caractéristiques :
• Ils sont impliqués dans la voie de Fas/FasL
• Ils peuvent sécréter des cytokines pro-inflammatoires
• Ils peuvent activer la NO synthase et l'autophagie. Les lymphocytes T CD8 jouent un rôle plus important pour la synthèse d'une cytokine spécifique : les interférons γ. Les cytokines jouent un rôle dans l'activité bactéricide des macrophages. II. Sous-populations de cellules T régulatrices
• Lymphocytes TNK
• Lymphocytes CD4+CD25+FOXP3+ (supprime la prolifération, dépendent de l’IL-2 pour leur survie)

💡 À retenir

Les cellules NK acquièrent leur capacité cytotoxique naturelle en reconnaissant et lysant spontanément les cellules K562.

📖 3. Mémoire immunitaire innée : trained immunity

🔑 Notions clés & Définitions

• Mémoire immunitaire innée : Capacité des cellules de l'immunité innée, notamment les cellules myéloïdes et les progéniteurs médullaires, à répondre de manière améliorée lors de stimulations ultérieures, grâce à des modifications épigénétiques et transcriptionnelles.
• Intérêt : Sérothérapie, identification d’épitopes pour la vaccination.
• Trained immunity : Phénomène par lequel les cellules de l'immunité innée acquièrent une mémoire fonctionnelle après une première stimulation, entraînant une réponse immunitaire renforcée lors d'expositions ultérieures.

📝 Points essentiels

• La mémoire immunitaire innée, ou trained immunity, est une capacité des cellules innées à répondre plus efficacement après une première stimulation.
• Cette mémoire est observée chez les plantes, invertébrés et vertébrés.
• La vaccination par BCG induit une trained immunity qui améliore la protection contre diverses infections.
• L'IFN-γ produit par les cellules NK oriente la réponse adaptative vers un profil Th1.
• :
• Exploiter l’immunité innée pour de meilleurs vaccins
• Cibler à la fois mémoire immunité adaptative et innée
• Intérêt dans les populations âgées et très jeunes enfants Conclusion : L’inoculation préalable par le BCG induit une protection contre l’infection pulmonaire ultérieure de Mycobacterium tuberculosis.
• Page 22 sur 36 Lors de l’activation de ce complexe, ces sous unités vont s’assembler en un complexe actif dans la membrane du phagosome. Il existe un déficit immunitaire que l’on appelle la granulomatose septique chronique familiale. Elle est observée chez des patients qui présentent des mutations sur l’un des gènes codant une des protéines constituant la NADPH oxydase. Ces patients sont sujets à des infections récurrentes caractéristiques d’une anomalie des polynucléaires (PN). L’explosion respiratoire génère de grandes quantités de métabolites toxiques dérivés de l’oxygène, et qui sont de potentiels agents anti-microbiens. Ils sont souvent létaux pour le phagocyte et peuvent aussi endommager les tissus environnants. Tous ces dérivés oxygénés (anion superoxide…) générés par les mécanismes lytiques sont toxiques pour les agents infectieux mais éventuellement aussi pour les cellules ce qui entraîne un stress oxydatif des cellules. Il existe donc des mécanismes de protection. C. Production De dérivés oxygénés nitrés D. Production du monoxyde d’azote Cette voie est activée par l ’IFN, le GM-CSG et le TNFα. Il y a également du monoxyde d’azote qui peut être généré dans les cellules phagocytaires. Il n’est pas généré par le complexe enzymatique de la NADPH ou par la myéloperoxydase mais par une autre enzyme, la NO synthase qui produit du monoxyde d’azote. Il existe plusieurs types de NO synthase dont une est inductible : la NO synthase de type 2. Elle est exprimée de façon prédominante dans les phagocytes mais peut être exprimée dans toutes les cellules nucléées sous l ’influence de cytokines.

💡 À retenir

La mémoire immunitaire innée, ou trained immunity, est une capacité des cellules innées à répondre plus efficacement après une première stimulation.

📖 4. Stratégie vaccinale pour augmenter l’immunité néonatale

🔑 Notions clés & Définitions

• Vaccination néonatale : Procédé d'administration d'un vaccin chez le nouveau-né visant à induire une protection immunitaire précoce contre certaines infections, notamment par le BCG contre les mycobactéries.
• Immunité innée : Type de réponse immunitaire rapide et non spécifique qui constitue la première ligne de défense contre les agents infectieux.
• Récepteurs pour des PAMP :
  • L’autophagie peut être stimulée par l’engagement de récepteurs pour des PAMP ou par des cytokines de façon indirecte, notamment par l’IFN-γ, ou encore des PRR.

📝 Points essentiels

• La vaccination néonatale par BCG vise à protéger contre les infections à mycobactéries.
• Une réponse immunitaire efficace nécessite une activation correcte des lymphocytes T et des cellules NK.
• Les déficits dans la réponse à IL-12 ou dans l'activation des cellules NK peuvent compromettre la protection vaccinale.
• L'immunité néonatale peut être renforcée par des stratégies ciblant la stimulation des réponses cellulaires spécifiques.
• Page 4 sur 36 Exemple : BCG-Induced trained immunity
• Trained immunity décrite dans des cellules myéloïdes matures avec une durée de vie courte
• Comment la mémoire innée peut-elle être entretenue pendans des mois, voire des années ?
• Concerne aussi les progéniteurs médullaires (central trained immunity) Chez les patients vaccinés avec le BCG (protection tuberculose), cela induit une protection contre une infection virale in vitro. On observe une diminution de la prolifération du virus accompagnée de modifications épigénétiques qui favorisent la machinerie transcriptionnelle au niveau des gènes qui codent pour des cytokines importantes dans la protection. Majoration de la réponse immunitaire. Trained immunity est décrite dans les cellules myéloïdes matures avec une durée de vie courte. Mais comment la mémoire innée peut-elle être entretenue pendant des mois ? → C’est parce que ça concerne aussi les progéniteurs médullaires. Soit les souris sont immunisées (injection vaccinale), soit elles reçoivent une injection de solution saline. Puis on prélève les progéniteurs myéloïdes de la moelle osseuse et on les administre à des souris receveuses. On injecte des Mycobacterium tuberculosis à ces souris receveuses. Enfin, on suit l’infection. Conséquences pour la vaccination ? :
• Exploiter l’immunité innée pour de meilleurs vaccins
• Cibler à la fois mémoire immunité adaptative et
• Page 27 sur 36 RÉPONSE IMMUNITAIRE ADAPTATIVE I. Réponses immunitaires spécifiques protectrices Les mécanismes effecteurs mis en jeu sont les mêmes que ceux de l’immunité innée. L’efficacité des mécanismes récepteurs est renforcée par la réponse immunitaire adaptative. Par exemple, le système du complément fait partie de l’immunité innée, il peut être activé directement par des agents pathogènes, mais s’il se met en place une réponse immunitaire avec une production d’anticorps, cela peut également activer le système du complément. Ces anticorps vont renforcer l’efficacité du système. Modèle à 2 niveaux des réponses immunitaires. Certaines cellules comme les macrophages peuvent être impliquées dans la détection et dans l’élimination de l‘agent infectieux. Schéma +++ La réponse immunitaire adaptative comprend la production d’anticorps et la génération d’effecteurs T. On différencie la réponse immunitaire adaptative qui est impliquée dans une réponse contre les agents infectieux pathogènes à multiplication extracellulaire qui sont représentés par les bactéries à multiplication extracellulaire, les parasites (vers de grande taille) et tous les agents infectieux qui vont aller se localiser dans les cellules mais qui ont une phase de localisation extracellulaire. Les bactéries à multiplication extracellulaire ont développé des mécanismes de stratégie d’échappement à la phagocytose et

💡 À retenir

La vaccination néonatale par BCG vise à protéger contre les infections à mycobactéries.

📖 5. Protection indépendante des pathogènes après vaccination néonatale

🔑 Notions clés & Définitions

• Cellules NK : Effecteurs de l'immunité innée capables de détruire les cellules infectées ou tumorales et de produire des cytokines pro-inflammatoires telles que l'IFN-γ, qui orientent la réponse immunitaire adaptative vers un profil Th1.

📝 Points essentiels

• Cette protection repose sur une augmentation de la production de cytokines pro-inflammatoires comme IFN-γ.
• La réponse immunitaire innée est renforcée durablement après vaccination néonatale, notamment par des modifications épigénétiques au niveau des progéniteurs médullaires.
• Cette immunité non spécifique contribue à la réduction de la morbidité infectieuse chez le nouveau-né.
• Page 4 sur 36 Exemple : BCG-Induced trained immunity
• Trained immunity décrite dans des cellules myéloïdes matures avec une durée de vie courte
• Comment la mémoire innée peut-elle être entretenue pendans des mois, voire des années ?
• Concerne aussi les progéniteurs médullaires (central trained immunity) Chez les patients vaccinés avec le BCG (protection tuberculose), cela induit une protection contre une infection virale in vitro. On observe une diminution de la prolifération du virus accompagnée de modifications épigénétiques qui favorisent la machinerie transcriptionnelle au niveau des gènes qui codent pour des cytokines importantes dans la protection. Majoration de la réponse immunitaire. Trained immunity est décrite dans les cellules myéloïdes matures avec une durée de vie courte. Mais comment la mémoire innée peut-elle être entretenue pendant des mois ? → C’est parce que ça concerne aussi les progéniteurs médullaires. Soit les souris sont immunisées (injection vaccinale), soit elles reçoivent une injection de solution saline. Puis on prélève les progéniteurs myéloïdes de la moelle osseuse et on les administre à des souris receveuses. On injecte des Mycobacterium tuberculosis à ces souris receveuses. Enfin, on suit l’infection. Conséquences pour la vaccination ? :
• Exploiter l’immunité innée pour de meilleurs vaccins
• Cibler à la fois mémoire immunité adaptative et

💡 À retenir

Cette protection repose sur une augmentation de la production de cytokines pro-inflammatoires comme IFN-γ.

📖 6. Classification physiopathologique des micro-organismes pathogènes

🔑 Notions clés & Définitions

• Intracellulaires : Micro-organismes qui vivent et se multiplient à l'intérieur des cellules de l'hôte, nécessitant une réponse immunitaire cellulaire spécifique pour leur élimination.
• Protozoaires : Micro-organismes eucaryotes unicellulaires pouvant être pathogènes, qui se localisent soit à l'intérieur, soit à l'extérieur des cellules de l'hôte selon leur mode de vie.
• Extracellulaires : Micro-organismes qui se multiplient à l'extérieur des cellules de l'hôte, contre lesquels les mécanismes immunitaires humoraux et cellulaires sont mobilisés.
• Bactéries à multiplication intracellulaire : Bactéries capables de se multiplier à l'intérieur des cellules de l'hôte, comme Mycobacterium tuberculosis ou Salmonella spp., nécessitant une réponse immunitaire de type Th1 pour leur contrôle.
• Agents pathogènes : Micro-organismes capables d'induire une maladie, incluant bactéries, virus, parasites et champignons, classés notamment selon leur mode de vie intracellulaire ou extracellulaire.

📝 Points essentiels

• Les micro-organismes pathogènes se classent selon leur mode de vie intracellulaire ou extracellulaire, ce qui conditionne les mécanismes immunitaires mobilisés.
• Les bactéries à multiplication intracellulaire nécessitent une réponse immunitaire cellulaire spécifique de type Th1, impliquant la production d'IFN-γ et l'activation des macrophages.
• Les infections fongiques mobilisent des mécanismes immunitaires particuliers adaptés à leur nature et localisation.
• Sites de réplication des différents pathogènes La réponse immunitaire varie selon la localisation ou la multiplication des bactéries (extracellulaires ou intracellulaires) et des mécanismes protecteurs qui peuvent être différents +++++ A.

💡 À retenir

Les micro-organismes pathogènes se classent selon leur mode de vie intracellulaire ou extracellulaire, ce qui conditionne les mécanismes immunitaires mobilisés.

📖 7. Réponses immunitaires protectrices selon le type de micro-organismes

🔑 Notions clés & Définitions

• Type I : On en distingue 3 types :

  • Type I : α, ß, ω, ε (13 sous-types).

• Réponse Th1 : Conclusion attendue : déficit de la voie IL-12/IFN-γ par absence d’expression du récepteur IL-12 → défaut de réponse Th1 ★ BON COURAGE ★

📝 Points essentiels

• Les cellules dendritiques orientent la différenciation des lymphocytes T en fonction du type de pathogène rencontré.
• Les infections intracellulaires induisent une réponse Th1 et l'activation des lymphocytes T CD8.
• Les infections extracellulaires favorisent une réponse Th2 ou Th17 selon le contexte.
• Chaque type de réponse immunitaire est adaptée à l'élimination spécifique des micro-organismes concernés.
• Page 34 sur 36 Voici d'autres exemples de mécanismes d'échappement :
  • Certains virus bloquent les molécules de CMH de classe I ou l’apprêtement d’antigènes viraux (ex : cytomégalovirus) et codent pour des molécules qui sont des leurres pour les lymphocytes NK ce qui va empêcher l’activation des cellules NK or on pourrait penser qu'il n'y a plus de cytotoxicité́ car moins une cellule exprime de CMH de classe 1 plus il est sensible à la lyse.
  • Formation de virorécepteurs et ou virokines (qui sont des molécules qui ressemblent à des cytokines ou à des récepteurs de cytokines) qui inhibent l'IL-18, ressemblant à l'IL-10 qui est une cytokine immunosuppressive. Ainsi, ce type de virokines permet de diminuer, supprimer la réponse immunitaire. Certains virus vont synthétiser des récepteurs solubles qui vont lier les cytokines qui orientent le développement de la réponse au TH1 comme IL-18 : ex : virus Epstein-Barr dans le cas de la mononucléose infectieuse.
  • Certains Plasmodium peuvent permettre l’expansion de lymphocytes T régulateurs et donc empêcher l’action des T effecteurs Allez jeter un œil à la chaîne EZImmunologie sur Youtube, c’est un pharmacien ! Playlist ->

💡 À retenir

Les cellules dendritiques orientent la différenciation des lymphocytes T en fonction du type de pathogène rencontré.

📖 8. Mécanismes de l’immunité innée

🔑 Notions clés & Définitions

• D’autres mécanismes : Les autres mécanismes participent à l’étanchéité de la barrière cutanée, incluant les cellules kératinocytaires qui contribuent à empêcher la pénétration des agents infectieux.
• Immunité innée : L’immunité innée constitue une réponse immédiate et non spécifique qui reconnaît des motifs moléculaires communs aux pathogènes via des récepteurs spécifiques, déclenchant des mécanismes de défense rapides.
• Immunité adaptative : L’immunité adaptative repose sur des réponses spécifiques aux agents pathogènes, impliquant la production d’anticorps et l’activation des lymphocytes T, renforçant ainsi la défense immunitaire.

📝 Points essentiels

• Le complexe NADPH oxydase est essentiel à la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) qui permettent la destruction microbienne.
• Les polynucléaires neutrophiles éliminent les pathogènes par phagocytose et production de ROS via l’activation métabolique oxydative.
• Les récepteurs PRR détectent les motifs moléculaires associés aux pathogènes (PAMP) et déclenchent l’activation de la réponse immunitaire innée.
• Les déficits en nombre ou en fonction des polynucléaires neutrophiles entraînent une susceptibilité accrue aux infections bactériennes et fongiques.
• Page 11 sur 36 Mécanismes inductibles :
  • Médiation par des récepteurs pour des motifs moléculaires
  • Mis en place seulement en réponse à un stimulus
  • Capacité d’amplifier des signaux
  • Peut amplifier les réponses adaptatives
  • Réponse efficace mais aussi immunopathologie A. Barrière cutanéo-muqueuse La barrière cutanée est extrêmement efficace pour s’opposer à la pénétration des agents infectieux, car elle est formée de plusieurs couches de cellules superposées ce qui favorise la non-pénétration. Très peu de pathogènes sont capables de franchir une peau saine. C’est une barrière mécanique très efficace sauf quand il existe des plaies ou des brûlures qui constituent des “portes d’entrées”. Il existe d’autres mécanismes qui participent à l’étanchéité de cette barrière, comme les cellules kératocytaires, les principales cellules de l’épiderme qui peuvent secréter des peptides anti-microbiens (cytokines qui activent les cellules de Langerhans qui sont capables de présenter l’AG aux LT), ainsi que la flore microbienne normale qui se trouve à la surface de la peau et aussi le pH ainsi que la température qui ne doivent pas être optimales pour le développement des agents infectieux. Il y a également au niveau des muqueuses, des mécanismes qui s’opposent à la pénétration des agents infectieux. Certaines muqueuses sont formées d’une monocouche cellulaire qui peut être plus facilement
• Page 22 sur 36 Lors de l’activation de ce complexe, ces sous unités vont s’assembler en un complexe actif dans la membrane du phagosome. Il existe un déficit immunitaire que l’on appelle la granulomatose septique chronique familiale. Elle est observée chez des patients qui présentent des mutations sur l’un des gènes codant une des protéines constituant la NADPH oxydase. Ces patients sont sujets à des infections récurrentes caractéristiques d’une anomalie des polynucléaires (PN). L’explosion respiratoire génère de grandes quantités de métabolites toxiques dérivés de l’oxygène, et qui sont de potentiels agents anti-microbiens. Ils sont souvent létaux pour le phagocyte et peuvent aussi endommager les tissus environnants. Tous ces dérivés oxygénés (anion superoxide…) générés par les mécanismes lytiques sont toxiques pour les agents infectieux mais éventuellement aussi pour les cellules ce qui entraîne un stress oxydatif des cellules. Il existe donc des mécanismes de protection. C. Production De dérivés oxygénés nitrés D. Production du monoxyde d’azote Cette voie est activée par l ’IFN, le GM-CSG et le TNFα. Il y a également du monoxyde d’azote qui peut être généré dans les cellules phagocytaires. Il n’est pas généré par le complexe enzymatique de la NADPH ou par la myéloperoxydase mais par une autre enzyme, la NO synthase qui produit du monoxyde d’azote. Il existe plusieurs types de NO synthase dont une est inductible : la NO synthase de type 2. Elle est exprimée de façon prédominante dans les phagocytes mais peut être exprimée dans toutes les cellules nucléées sous l ’influence de cytokines.

💡 À retenir

Le complexe NADPH oxydase est essentiel à la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) qui permettent la destruction microbienne.

📖 9. Rôle des peptides antimicrobiens dans l’immunité

🔑 Notions clés & Définitions

• Activité microbicide : Capacité de certaines molécules ou peptides à détruire ou inhiber la croissance de micro-organismes tels que bactéries, virus et champignons.
• Peptides antimicrobiens : Peptides antimicrobiens constituent une vaste famille (+ 400 décrits participent à l’immunité naturelle chez les végétaux, insectes et vertébrés).
• Défensines : Les défensines jouent un rôle en facilitant la RI adaptative et sur la production d’anticorps.

📝 Points essentiels

• Les peptides antimicrobiens sont des molécules effectrices de l'immunité innée présentes au niveau des barrières épithéliales.
• Les défensines et cathelicidines possèdent une activité microbicide directe contre bactéries, virus et champignons.
• Ces peptides contribuent à l'intégrité de la barrière épithéliale et à la modulation de la réponse immunitaire.
• Page 12 sur 36 1. Le revêtement muqueux Présence de mucus : gel formé de polyosides polymérisés et de protéines, il possède une fonction d’exclusion en conjonction avec les cellules ciliées (empêche adhérence des agents infectieux) et il contient des Ig A sécrétoires, peptides anti-microbiens et lysosymes (propriété anti-infectieuse), lactoferrine (privation du fer des agents pathogènes). Au niveau du TD, il y a des mécanismes très semblables : le pH acide s’oppose à la prolifération de l’agent infectieux, présence aussi de mucus avec des Ig A, peptides antimicrobiens et le mouvement intestinal. Tout ceci empêche donc l’adhésion intestinale de l’agent pathogène. 2. Les IgA du tube digestif (passe vite fait, non détaillé) Les IgA sécrétoires produites, régulées au niveau de la muqueuse digestive, sont naturellement poly réactives, c’est- dire, qui ont des récepteurs qui leur permettent de reconnaître plusieurs Ag, avec une affinité variable. Il y a une fréquence élevée d’IgA qui reconnaissent des agents infectieux non pathogènes qui constituent le microbiote. Sur cet exemple, on peut voir en conclusion, que les IgA bien qu’elles dérivent du SI adaptatif, fonctionnent finalement comme des molécules de l’immunité innée et favorise l’adaptation à l’extrême diversité des antigènes microbiens et alimentaires rencontrés au niveau de cette surface. 3. Les peptides antimicrobiens Les
• Introduction 4 grandes catégories de pathogènes : Bactéries, virus, parasites et champignons. NB : dans ce cours on ne va pas faire en détail les réactions en fonction de ces différentes classes mais il y a différents mécanismes mis en jeu lors de la réponse immunitaire +/6 important selon l’agent infectieux auquel il est confronté.
• Pour être efficace, elle doit assurer l’activation rapide de puissantes réponses adaptées à des pathogènes d’une très grande diversité.
• Au cours de l’évolution, la pression de sélection réciproque exercée par les agents pathogènes sur le SI a conduit à la diversité et à la complémentarité des réponses immunitaires.
• Inversement, les agents pathogènes ont développé des moyens de résistance (stratégies d’échappements) contre nos systèmes de défense (= mécanismes d’élimination mis en place chez l’individu) qui ont aussi fait une pression de sélection
• Grande diversité de mécanismes d’échappement aux réactions immunitaires.
• Selon le pathogène, les mécanismes de réaction immunitaire sont différents. II. Classification physiopathologique des différents μorganismes pathogènes A. Bactéries
• Un grand nombre d’espèces bactériennes ne sont pas pathogènes pour l’hôte
• Au sein de l’organisme hôte il existe des sites caractérisés par la présence d’une flore microbienne commensale (ex : intestin, oropharynx...) = coexistence entre flore microbienne et

💡 À retenir

Les peptides antimicrobiens sont des molécules effectrices de l'immunité innée présentes au niveau des barrières épithéliales.

📖 10. Cinétique et induction de la réponse inflammatoire

🔑 Notions clés & Définitions

• IL-1 : Cytokine pro-inflammatoire produite rapidement par les monocytes et macrophages activés, qui induit la production de protéines de phase aiguë, provoque la fièvre, favorise l'adhérence leucocytaire aux endothéliums vasculaires, et augmente la phagocytose ainsi que l'activité antimicrobienne.
• IL-6 : Cytokine produite par divers types cellulaires, notamment lymphocytes T, monocytes, fibroblastes et cellules endothéliales, qui possède des effets pléiotropes incluant l'induction de protéines de phase aiguë, la fièvre, une action pro-coagulante et un rôle dans l'hématopoïèse.
• Réponse inflammatoire : Réaction immédiate déclenchée par la reconnaissance de motifs moléculaires associés aux pathogènes ou aux signaux de danger, visant à éliminer l'agent infectieux et à initier la réparation des tissus endommagés.
• Réaction inflammatoire : Processus impliquant la libération de médiateurs pro-inflammatoires tels que lipides, peptides et cytokines, qui agissent sur diverses cellules pour recruter et activer les effecteurs de l'immunité, pouvant aboutir à la résolution ou à une inflammation chronique si l'agent persiste.

📝 Points essentiels

• Les cytokines IL-1, IL-6 et TNF-α sont produites rapidement par les cellules innées lors de l'inflammation.
• Ces cytokines induisent la production de protéines de phase aiguë, la fièvre et favorisent l'adhérence leucocytaire.
• La sévérité de la pathologie est corrélée à la prévalence et l'intensité de la production de cytokines pro-inflammatoires.
• Page 5 sur 36 V. La mémoire des cellules NK Cellules NK concernées par immunité entraînée. Ce graphique représente le nombre de cellules spécifiques du virus en fonction du temps après l’infection. On observe différentes phases : Rappel :
  • Pour les lymphocytes T CD8+ : o Une phase d’expansion avec une augmentation du nombre des cellules, o Une phase de contraction clonale, une diminution o Un retour à la normale, mais avec un nombre plus élevé de cellules spécifiques qu’il n’y avait initialement, lié à l’existence de cette mémoire immunologique. Ces cellules peuvent persister.
  • Pour les cellules NK: o Une expansion des cellules éventuellement spécifiques d’un virus o Une phase de diminution assez lente de la fréquence des cellules spécifiques avec une persistance d’un nombre un petit peu plus élevé des cellules spécifiques du virus Il a été démontré chez la souris lors d’infection par un virus murin qu’il pouvait y avoir une différenciation des cellules NK à durée de vie longue et à réponse augmentée soit une capacité cytotoxique et une capacité à produire des cytokines éventuellement accrues par rapport aux propriétés de ces cellules lors de la première rencontre avec le virus. (= cellules NK mémoires) Retenir qu’il y a une mémoire des cellules NK ++++ Lors d’une re-stimulation par certaines cytokines de ces cellules NK spécifiques, on pourra avoir seulement une production
• Page 22 sur 36 Lors de l’activation de ce complexe, ces sous unités vont s’assembler en un complexe actif dans la membrane du phagosome. Il existe un déficit immunitaire que l’on appelle la granulomatose septique chronique familiale. Elle est observée chez des patients qui présentent des mutations sur l’un des gènes codant une des protéines constituant la NADPH oxydase. Ces patients sont sujets à des infections récurrentes caractéristiques d’une anomalie des polynucléaires (PN). L’explosion respiratoire génère de grandes quantités de métabolites toxiques dérivés de l’oxygène, et qui sont de potentiels agents anti-microbiens. Ils sont souvent létaux pour le phagocyte et peuvent aussi endommager les tissus environnants. Tous ces dérivés oxygénés (anion superoxide…) générés par les mécanismes lytiques sont toxiques pour les agents infectieux mais éventuellement aussi pour les cellules ce qui entraîne un stress oxydatif des cellules. Il existe donc des mécanismes de protection. C. Production De dérivés oxygénés nitrés D. Production du monoxyde d’azote Cette voie est activée par l ’IFN, le GM-CSG et le TNFα. Il y a également du monoxyde d’azote qui peut être généré dans les cellules phagocytaires. Il n’est pas généré par le complexe enzymatique de la NADPH ou par la myéloperoxydase mais par une autre enzyme, la NO synthase qui produit du monoxyde d’azote. Il existe plusieurs types de NO synthase dont une est inductible : la NO synthase de type 2. Elle est exprimée de façon prédominante dans les phagocytes mais peut être exprimée dans toutes les cellules nucléées sous l ’influence de cytokines.

💡 À retenir

Les cytokines IL-1, IL-6 et TNF-α sont produites rapidement par les cellules innées lors de l'inflammation.

📖 11. Mécanismes lytiques dépendants et indépendants de l’oxygène

🔑 Notions clés & Définitions

• Mécanismes lytiques dépendants de l’oxygène : voies effectrices qui reposent sur la capacité d’activation métabolique oxydative du polynucléaire neutrophile (PNN), aboutissant à la formation de formes réactives de l’oxygène (ROS). Ces mécanismes impliquent principalement le complexe NADPH oxydase, qui, lors de son activation, génère des métabolites toxiques pour les agents infectieux, mais pouvant aussi endommager les cellules de l’hôte.

• Mécanismes lytiques indépendants de l’oxygène : voies effectrices qui ne nécessitent pas la production de ROS. Ils utilisent des enzymes et peptides antimicrobiens contenus dans les granules des cellules immunitaires, tels que le lysozyme, la lactoferrine et divers peptides, pour détruire directement les microbes.

• Complexe NADPH oxydase : enzyme multi-sous-unités formant un complexe membranaire et cytosolique, essentiel dans la génération de ROS lors de l’activation oxydative. Il comprend des sous-unités membranaires (p22phox, p91phox) et cytosoliques (p47phox, p67phox, p40phox). Lors de son activation, ces sous-unités s’assemblent pour produire du superoxyde, un radical libre toxique pour les microbes.

• Espèces réactives de l’oxygène (ROS) : molécules dérivées de l’oxygène, telles que le superoxyde, la peroxynitrite, ou le peroxyde d’hydrogène, qui possèdent une forte activité microbicide. Leur production est une étape clé des mécanismes lytiques dépendants de l’oxygène, mais leur excès peut aussi endommager les tissus environnants.

• Défense microbienne des polynucléaires neutrophiles : ensemble des mécanismes effecteurs mobilisés par ces cellules pour éliminer les microbes, comprenant à la fois des voies dépendantes de l’oxygène (production de ROS via NADPH oxydase) et indépendantes de l’oxygène (peptides antimicrobiens, lysozyme, lactoferrine, autophagie). La synergie de ces mécanismes permet une élimination efficace des agents pathogènes.

📝 Points essentiels

• Les mécanismes lytiques dépendants de l’oxygène reposent sur la production de ROS via le complexe NADPH oxydase. Lors de l’activation du complexe, les sous-unités membranaires (p22phox, p91phox) et cytosoliques (p47phox, p67phox, p40phox) s’assemblent dans la membrane du phagosome pour former un complexe actif. Cette activation métabolique oxydative génère de grandes quantités de métabolites toxiques dérivés de l’oxygène, tels que le superoxyde, qui ont une action microbicide puissante. Ces ROS sont essentiels dans la destruction des bactéries, notamment lors d’infections bactériennes comme celles à S. aureus, Pseudomonas ou Enterobacteries, ainsi que dans la lutte contre certains champignons comme Candida ou Aspergillus. Cependant, cette production peut aussi causer un stress oxydatif pour les cellules de l’hôte, nécessitant des mécanismes de protection.

• Les mécanismes lytiques indépendants de l’oxygène utilisent des substances contenues dans les granules des polynucléaires neutrophiles, telles que le lysozyme, qui dégrade la paroi des bactéries Gram+, la lactoferrine, qui chélate le fer indispensable à la croissance bactérienne, et divers peptides antimicrobiens. Ces substances agissent directement sur les microbes sans nécessiter la formation de ROS. L’autophagie, un autre mécanisme indépendant de l’oxygène, intervient également dans la défense en permettant l’élimination directe de certains agents infectieux via la formation de phagophores et d’autophagosomes.

• En cas de déficit du complexe NADPH oxydase, comme dans la granulomatose septique chronique familiale, la capacité à produire des ROS est compromise, entraînant une susceptibilité accrue aux infections bactériennes et fongiques. La production de dérivés oxygénés nitrés (peroxynitrite) et de monoxyde d’azote (NO) par la NO synthase, notamment la NO synthase de type 2, contribue également à la destruction microbienne, en particulier dans les macrophages et autres cellules phagocytaires.

💡 À retenir

Les polynucléaires neutrophiles mobilisent à la fois des mécanismes lytiques dépendants de l’oxygène, par la production de ROS via la NADPH oxydase, et indépendants de l’oxygène, par l’action de peptides antimicrobiens et d’autres enzymes contenues dans leurs granules, pour assurer une élimination efficace des microbes. La coordination de ces voies est essentielle pour une réponse immunitaire optimale, leur défaillance étant associée à une susceptibilité accrue aux infections.

📖 12. Voies cytotoxiques des lymphocytes T et cytokines pro-inflammatoires

🔑 Notions clés & Définitions

• Cytokines pro-inflammatoires : Médiateurs libérés lors de la réaction inflammatoire, produits par des cellules telles que les monocytes et macrophages activés, qui favorisent l'adhérence des leucocytes, la phagocytose, l'activité antimicrobienne, et induisent des effets systémiques comme la fièvre.
• Activation des macrophages : Processus nécessitant des signaux spécifiques, notamment l'IFN-γ et le TNF-α, qui stimulent la capacité microbicide des macrophages pour détruire efficacement les agents infectieux intracellulaires.
• Effecteurs T cytotoxiques : Lymphocytes T CD8+ capables d'induire la mort des cellules infectées ou tumorales principalement par la dégranulation de perforine et granzymes, conduisant à la lyse cellulaire ciblée.
• Expression de cytokines : Étape de la réponse immunitaire où les lymphocytes T synthétisent des cytokines, permettant la communication intercellulaire et la coordination des mécanismes effecteurs.

📝 Points essentiels

• Les cytokines pro-inflammatoires comme TNF-α participent à l'activation des macrophages et au recrutement cellulaire.
• La production de cytokines par les lymphocytes T contribue à l'amplification de la réponse immunitaire.
• Ces mécanismes sont essentiels pour le contrôle des infections intracellulaires et des tumeurs.
• Page 20 sur 36 C. Cytokines pro-inflammatoires (la prof passe vite, ne pas retenir le détail)
• IL-1 : produite par monocytes, macrophages activés. Effets pléiotropes. o Induit la production de protéines de la phase aiguë, diminue la synthèse d’albumine par le foie o Pyrogène (induit l’apparition de la fièvre) cachectisant o Favorise l’adhérence des leucocytes aux endothéliums vasculaires, action procoagulante o Augmente la phagocytose et l’activité anti-microbienne.
• IL-6 : produite par lymphocytes T, monocytes, fibroblastes, cellules endothéliales (la plupart des types cellulaires peuvent la produire). Effets proches de ceux de l’IL-1 : o Effets pléiotropes, pyrogènes, action sur l’endothélium, pro-coagulant o Induit la production de protéines de la phase aiguë o Facteur hématopoïétique.
• TNF-α +++ (microbicide) : produit par les macrophages et les lymphocytes T (type Th1). La plupart des cellules sont susceptibles de produire du TNF. Les effets sont pléiotropes, pyrogènes, cachectisant. o Action pro-apoptotique (Death Domain de TNF-RI), anti-tumorale. o Ces cytokines, mais surtout le TNF, ont aussi pour fonction d’augmenter la cytotoxicité des macrophages = augmenter le burst oxydatif au cours de la phagocytose (d’où puissant rôle antimicrobien).
• IL-12 +++ : produit par les monocytes, les macrophages et les cellules dendritiques (CPA). o Puissant activateur de la
• Page 24 sur 36 NETose : phénomène physiologique très important. La NETose désigne un type de mort cellulaire active. Il va y avoir la formation d’un NET déclenchée par des micro-organismes, cytokines pro-inflammatoires, plaquettes, NO, cristaux d'urate monosodique… Elle intervient lors de l’immunité innée des vertébrés et insectes. Elle va immobiliser et entraîner la mort des agents infectieux. Les puissants inducteurs de la NETose sont des virus. Cette formation de NET va varier et s’adapter selon la localisation de l’infection : circulation sanguine, tissus… Il existe 2 types de NETose (la prof ne rentre pas dans les détails) :
  • NETose associée à la mort cellulaire
  • NETose vitale précoce Pour résumer : La NETose va empêcher la dissémination car l’agent infectieux va être retenu par ces filaments de NET et entraîner la mort des agents infectieux avec des molécules antimicrobiennes associées à ces filaments. Comme tous les mécanismes de protection, il y a développement de mécanismes d’échappement par les micro-organismes. F. Autophagie L’autophagie est décrite comme un mécanisme de dégradation lysosomale de portions cytoplasmiques. C’est un mécanisme ubiquitaire, constitutif, très conservé chez les eucaryotes. Il existe différents types d’autophagie, en ce qui concerne l’immunité anti-infectieuse c’est plutôt ce qu’on appelle la macro-autophagie : séquestration de grosses

💡 À retenir

Les cytokines pro-inflammatoires comme TNF-α participent à l'activation des macrophages et au recrutement cellulaire.

📊 Tableaux de Synthèse

Classification des micro-organismes pathogènes

Type de micro-organisme	Mode de vie	Réponse immunitaire mobilisée
Intracellulaires	Vivent et se multiplient à l'intérieur des cellules	Réponse cellulaire Th1
Extracellulaires	Se multiplient à l'extérieur des cellules	Réponse humorale et cellulaire
Protozoaires	Localisés à l'intérieur ou à l'extérieur selon leur mode de vie	Réponse adaptée selon localisation
Bactéries intracellulaires	Se multiplient à l’intérieur des cellules	Réponse Th1

⚠️ Pièges & Confusions Fréquentes

1. Confusion entre réponse immunitaire innée et adaptative.
2. Mélange des mécanismes d’échappement viraux et bactériens.
3. Confusion entre peptides antimicrobiens et cytokines pro-inflammatoires.
4. Erreur dans la classification des micro-organismes selon leur mode de vie.
5. Mésestimation du rôle des interférons dans la modulation NK.
6. Confusion entre mécanismes de NETose et autophagie.

✅ Checklist Examen

1. Comprendre la modulation des cellules NK par l’environnement.
2. Savoir les mécanismes de la mémoire immunitaire innée.
3. Connaître la classification physiopathologique des micro-organismes.
4. Identifier les réponses immunitaires selon le type de micro-organismes.
5. Maîtriser le rôle des peptides antimicrobiens dans l’immunité.
6. Différencier les mécanismes lytiques dépendants et indépendants de l’oxygène.
7. Comprendre les voies cytotoxiques des lymphocytes T.
8. Connaître la stratégie vaccinale pour augmenter l’immunité néonatale.
9. Savoir les mécanismes d’échappement des agents infectieux.
10. Identifier les cytokines pro-inflammatoires et leur rôle.