Ficha de revisão: Introduction à la recherche médicale et développement médicamenteux

📋 Plan du Cours

1. Recherche fondamentale et clinique
2. Cadre réglementaire des RIPH
3. Types de recherches et consentement
4. Comité de protection et acteurs
5. Développement du médicament
6. Absorption orale et biotransformation

📖 1. Recherche fondamentale et clinique

🔑 Notions clés & Définitions

• Recherche médicale : La recherche médicale étudie des phénomènes liés à la santé et à la maladie, en s’appuyant sur des études en laboratoire ou sur des personnes.
• Recherche clinique : La recherche clinique étudie des personnes, des données ou des échantillons humains pour mieux comprendre la santé et la maladie et améliorer détection, diagnostic, traitement et prévention.
• Recherche fondamentale : La recherche fondamentale explore tôt les mécanismes d’une molécule ou d’un effet, d’abord au niveau cellulaire et/ou d’un organe, avant de passer chez l’humain.
• Recherche sur l’histoire naturelle : Une étude d’histoire naturelle collecte des informations de santé au fil du temps pour décrire comment une maladie évolue et progresse.

📝 Points essentiels

• La recherche clinique ne se limite pas aux hôpitaux : elle inclut aussi des études sur des données, des échantillons et des organismes de recherche.
• La recherche fondamentale constitue l’amont de la recherche clinique, depuis l’observation d’effets à l’échelle cellulaire ou d’un mécanisme jusqu’au passage à l’humain.
• Des exemples de recherche clinique incluent les essais cliniques, les études d’histoire naturelle, le développement de dispositifs médicaux, de tests diagnostiques et des études physiopathologiques.
• Aux États-Unis, la définition de la recherche clinique est donnée par les National Institutes of Health (NHI) : elle porte sur l’étude de personnes ou de données/tissus humains pour comprendre santé et maladie.

💡 Astuce mémo

Fondamental = avant l’humain (mécanismes), Clinique = chez l’humain (diagnostiquer/traiter/prévenir).

📖 2. Cadre réglementaire des RIPH

🔑 Notions clés & Définitions

• RIPH : Les RIPH désignent les recherches impliquant la personne humaine, encadrées par le droit français dès qu’on recueille des données sur une personne.
• Loi Jardé : La loi Jardé encadre la recherche clinique en France et sert de base pour classer les études et organiser leurs autorisations.
• CPP : Le Comité de Protection des Personnes émet un avis obligatoire sur la méthodologie, l’éthique et les moyens d’un projet de recherche.
• ANSM : L’ANSM est l’autorité qui autorise certaines recherches impliquant la personne humaine, notamment celles de type 1.
• CNIL : La CNIL autorise le traitement des données personnelles quand une recherche recueille des données identifiantes ou sensibles.

📝 Points essentiels

• Les RIPH couvrent toute personne, malade ou non, dont des données sont recueillies dans le cadre de la recherche.
• La loi Jardé organise les catégories et les types de RIPH selon le niveau de risque et d’intervention, avec un socle commun d’avis CPP et de promoteur obligatoire.
• Niveau 1 : protocoles et outils en dehors du soin courant, Niveau 2 : soin courant, Niveau 3 : travail sur des données déjà collectées dans le soin courant.
• Type 1 (recherches interventionnelles) correspond à une intervention sur la personne non justifiée par sa prise en charge habituelle, comme un nouveau médicament ou un nouveau dispositif.
• Type 2 (risques et contraintes minimes) correspond à des études avec contraintes limitées, où le consentement doit être libre, éclairé et exprès.
• Type 3 (non-interventionnelles) correspond à l’absence de risque et de contrainte, avec possibilités de dérogations au consentement selon les cas ; le CEREES est mentionné pour certaines démarches hors soumission CPP.

📖 3. Types de recherches et consentement

🔑 Notions clés & Définitions

• Consentement : Le consentement est l’accord donné par la personne participant à une recherche, après information, avant toute inclusion dans l’étude.
• Recherche de type 1 : Une recherche de type 1 correspond à un cadre réglementaire plus exigeant, nécessitant notamment une autorisation préalable de l’ANSM.
• Recherche de type 2 : Une recherche de type 2 relève d’un cadre réglementaire moins lourd que le type 1, avec information de l’ANSM et un avis du CPP sur la conduite du projet.
• Recherche hors Loi Jardé : Une recherche hors Loi Jardé est une recherche qui n’entre pas dans le champ de cette loi, avec un cadre d’évaluation distinct.

📝 Points essentiels

• L’avis favorable du CPP est indispensable pour démarrer un projet, même si la méthodologie et l’éthique semblent déjà satisfaisantes.
• Le CPP évalue notamment la pertinence scientifique, les moyens prévus pour terminer l’étude, la qualification des investigateurs et l’aspect éthique.
• Des recherches jugées non pertinentes peuvent être refusées, par exemple des semelles orthopédiques chez des patients schizophrènes.
• Pour les moyens, le CPP vérifie que le budget est suffisant, avec des ordres de grandeur décrits comme des centaines de milliers d’euros pour le type 2 et plusieurs millions pour le type 1.
• Concernant l’ANSM, une autorisation est requise pour les projets de type 1, tandis que les projets de type 2 doivent être portés à la connaissance de l’ANSM.
• Un avis éthique peut être défavorable si l’objectif est perçu comme une “augmentation” de personnes saines (ex. rTMS pour renforcer l’attention) ou si la procédure est jugée non éthique (ex. greffe de tête sur patients en état de mort cérébrale).

💡 Astuce mémo

CPP d’abord : sans avis favorable, pas de départ ; ensuite ANSM selon le type (1 autorisation, 2 information).

📖 4. Comité de protection et acteurs

📖 5. Développement du médicament

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacodynamie : La pharmacodynamie décrit comment un médicament agit sur l’organisme, en incluant effets recherchés, effets indésirables, lieu d’action et mécanisme.
• Approche symptomatique : L’approche symptomatique consiste à diminuer les signes cliniques sans traiter directement les mécanismes à l’origine de la maladie.
• Approche disease modifier : L’approche disease modifier vise à agir sur les processus biologiques qui induisent la pathologie, pour arrêter ou ralentir son évolution.

📝 Points essentiels

• En neurologie et en psychiatrie, beaucoup de traitements agissent surtout sur les symptômes et ne guérissent pas la cause physiopathologique.
• Le modèle symptomatique cherche à réduire un signe (douleur, hallucinations, tremblement) sans intervenir sur les mécanismes initiaux.
• Le modèle disease modifier cherche à modifier la physiopathologie et à préserver les structures existantes plutôt qu’à seulement compenser le symptôme.
• L’objectif de recherche en pharmacologie inclut la compréhension des interactions des mécanismes neurodégénératifs et le développement de stratégies de neuroréparation.
• En absence de traitement, la stabilisation de la maladie est difficile même si des symptômes peuvent varier.
• Le lien neuropsychologie–pharmacologie consiste à évaluer l’impact cognitif avec des outils plus sensibles et à articuler des systèmes de neurotransmission avec les processus cognitifs et émotionnels.

📖 6. Absorption orale et biotransformation

🔑 Notions clés & Définitions

• Acétylation : Processus de biotransformation qui modifie certains médicaments selon la capacité métabolique individuelle.
• Induction enzymatique : Mécanisme de biotransformation où une exposition augmente l’activité enzymatique, accélérant la métabolisation.
• Inhibition enzymatique : Mécanisme de biotransformation où une exposition diminue l’activité enzymatique, ralentissant la métabolisation et prolongeant l’effet.

📝 Points essentiels

• La biotransformation varie selon l’état physiologique (ex. maladie de Crohn, troubles avec métabolisateurs perturbés), l’insuffisance hépato-cellulaire et les interactions médicamenteuses ou alimentaires.
• Chez la personne âgée, une métabolisation et une élimination plus lentes peuvent augmenter la concentration et prolonger l’effet, avec un temps de réaction allongé.
• La demi-vie correspond au temps nécessaire pour que la moitié de la concentration soit éliminée, et une demi-vie très longue laisse encore le médicament le lendemain (jusqu’à ~200 h selon certaines BZD).
• Un hypnotique à demi-vie longue peut entraîner des impacts au réveil et sur les résultats psychométriques si la personne est évaluée le matin en BNP.

💡 Astuce mémo

Induction = Enzymes « + » (effet raccourci) ; Inhibition = Enzymes « - » (effet prolongé).

📅 Repères chronologiques

Date	Événement
2012-2017	Loi Jardré (encadrement des RIPH en France)
09/08/2004	Création de la loi de santé publique (hors Loi Jardré) et mise en place des CPP par région
1924	Classification de Lewin (types d’effets des psychotropes)
1957	Classification de Delay et Deniker (psychotropes)

📊 Tableaux de synthèse

RIPH : catégories, risque/contrainte et consentement

Catégorie	Risque/contrainte	Consentement et modalités
Niveau 1	Protocole et outils en dehors du soin courant	Intervention non justifiée par la prise en charge habituelle (Type 1), autorisation ANSM
Niveau 2	Soin courant	Risques et contraintes minimes (Type 2), information ANSM + consentement libre, éclairé et exprès
Niveau 3	Données déjà récoltées dans le soin courant	Non-interventionnel (Type 3) : pas de risque/contrainte, consentement exprès ou dérogations (urgence vitale, clusters, recherche génétique post-mortem)

⚠️ Pièges & confusions fréquents

1. Confondre recherche fondamentale (mécanismes tôt, avant l’humain) et recherche clinique (personnes/données humaines pour détecter/diagnostiquer/traiter/prévenir).
2. Penser que la recherche clinique = uniquement des hôpitaux : elle inclut aussi des études sur données/échantillons et des organismes de recherche.
3. Croire qu’un projet démarre dès que c’est “éthique et pertinent” : l’avis favorable du CPP est toujours nécessaire pour commencer.
4. Mélanger Type 1 et Type 2 : Type 1 requiert une autorisation ANSM, alors que Type 2 doit être porté à la connaissance de l’ANSM.
5. Oublier que consentement Type 2 doit être libre, éclairé et exprès (ex : “si vous ne participez pas, ne venez plus”).
6. Confondre demi-vie et “effet immédiat” : une demi-vie très longue peut laisser encore le patient sous l’effet le lendemain (jusqu’à ~200 h selon BZD).
7. Attribuer un effet cognitif à n’importe quelle BZD sans regarder cinétique : chez la personne âgée, concentration plus élevée et élimination plus lente → effet plus important et temps de réaction allongé.

✅ Checklist Examen

1. Définir recherche médicale, recherche clinique, recherche fondamentale et recherche d’histoire naturelle, et donner des exemples de recherche clinique.
2. Citer la définition NHI (USA) de la recherche clinique et reconnaitre des exemples (essais cliniques, histoire naturelle, dispositifs, test diagnostique, physiopathologie, études sur données).
3. Expliquer le cadre : Loi Jardré, RIPH comme “chapeau” des recherches impliquant la personne humaine, socle CPP/promoteur obligatoire, et rôle CNIL quand des données identifiantes/sensibles sont recueillies.
4. Classer les RIPH selon les 3 niveaux (N1 hors soin courant, N2 soin courant, N3 données déjà collectées) et associer le niveau au type d’intervention/risque décrit.
5. Relier Type 1 / Type 2 / Type 3 à l’intervention, au risque/contrainte et aux règles de consentement (libre/éclairé/exprès, dérogations évoquées).
6. Savoir le rôle “qui autorise/qui informe” : ANSM autorisation pour Type 1 et information de l’ANSM pour Type 2, et nécessité avis favorable CPP avant démarrage.
7. Décrire ce que le CPP évalue (méthodologie, pertinence scientifique, moyens pour terminer, qualification investigateurs, éthique) et reconnaitre des exemples de refus non pertinents/non éthiques.
8. Identifier investigateur, investigateur coordinateur et promoteur, ainsi que leur responsabilité générale (initiative, financement, protocole, publications) dans les RIPH.
9. Lister les grandes étapes du développement d’un médicament (recherche fondamentale, préclinique, clinique 3.1-3.3, AMM, prix/remboursement, pharmacovigilance).
10. Distinguer pharmacodynamie vs pharmacocinétique (ADME) et relier chacune à ses “questions” (mécanisme/effets indésirables vs devenir du médicament).
11. Expliquer l’administration orale (stades et rôle du premier passage hépatique) puis citer des facteurs influençant l’absorption (alimentation, vidange, motilité, pH, perméabilité, interactions inhibition/induction).
12. Pour les BZD : connaitre les effets (sédatif/hypnotique/anticonvulsif/anxiolytique), l’impact chez la personne âgée via cinétique, et l’importance de la demi-vie pour un bilan le matin (BNP) ; savoir distinguer aussi Z “famille”.
13. Exposer les stratégies thérapeutiques (symptomatique vs disease modifier) et les limites des médicaments en neurologie/psychiatrie sur la physiopathologie.
14. Donner au moins une classification des psychotropes (Lewin 1924 : euphorica/phantastica/inebrianta/hypnotica/excitantia) et décrire le fait qu’il existe aussi une classification de Delay et Deniker (1957) ainsi que des classifications multiaxes (moléculaire/cellulaire, dimensionnelle, fonctionnelle,…