Lernzettel: Apoptose et morts cellulaires régulées

📋 Plan du Cours

1. Caractéristiques générales de l’apoptose
2. Diversité des morts cellulaires régulées
3. Rôles physiologiques et pathologiques
4. Nécrose et apoptose
5. Marqueurs et élimination apoptotique
6. Voies mitochondriales de l’apoptose
7. Voie extrinsèque et amplification
8. Caspases et exécution cellulaire
9. Régulation par p53 et les IAP
10. Autres morts cellulaires spécialisées
11. PARP et parthanatos
12. Cyclophiline D et pore mitochondrial

📖 1. Caractéristiques générales de l’apoptose

🔑 Notions clés & Définitions

• Apoptose : Une forme de mort cellulaire programmée au cours de laquelle la cellule est éliminée de manière ordonnée et contrôlée.

📝 Points essentiels

• L’apoptose se caractérise successivement par une condensation cellulaire, la formation de blebs membranaires, la condensation de la chromatine, la fragmentation de l’ADN et du noyau, puis la formation de corps apoptotiques.

• L’apoptose est une forme de mort cellulaire conservée au cours de l’évolution et indispensable au développement et à l’équilibre des tissus.

💡 Astuce mémo

Condensation → blebs → fragmentation → corps apoptotiques

📖 2. Diversité des morts cellulaires régulées

★ À maîtriser

📌 La sénescence correspond à un état où la cellule reste vivante mais ne prolifère plus, tandis que la mort cellulaire entraîne son élimination.

• Les principales formes de mort cellulaire régulée comprennent l’apoptose intrinsèque et extrinsèque, la nécroptose, la ferroptose, la pyroptose, la parthanatos, les morts dépendantes de l’autophagie ou des lysosomes et les morts liées à la perméabilité mitochondriale.

Compléments

• L’anoïkis survient après une perte d’adhérence, la catastrophe mitotique après des erreurs de mitose et la mort entotique lorsqu’une cellule entre dans une autre cellule.

• La mort cellulaire immunogène est capable d’activer une réponse immunitaire.

📖 3. Rôles physiologiques et pathologiques

★ À maîtriser

• L’apoptose intervient pendant l’embryogenèse, la métamorphose, le renouvellement tissulaire et la régulation des populations immunitaires.

• Lors du développement des membres chez les mammifères, l’apoptose élimine le tissu interdigital et permet la séparation progressive des doigts.

Compléments

• Une apoptose excessive peut contribuer aux maladies neurodégénératives, au SIDA, au diabète de type I, à certains défauts du développement et à la sclérose en plaques.

• Une apoptose insuffisante favorise la survie et l’accumulation de cellules anormales, notamment dans les leucémies, les lymphomes, certains hépatomes et le syndrome autoimmun lymphoprolifératif.

📖 4. Nécrose et apoptose

📝 Points essentiels

📌 La nécrose provoque un gonflement cellulaire, une désorganisation des organites, une rupture membranaire et la libération du contenu cellulaire, tandis que l’apoptose provoque une condensation, des blebs et des corps apoptotiques entourés d’une membrane intacte.

📌 La rupture membranaire nécrotique déclenche généralement une inflammation, tandis que l’élimination rapide des corps apoptotiques provoque en général peu d’inflammation.

• La nécrose survient le plus souvent après une agression brutale ou un traumatisme, alors que l’apoptose peut être déclenchée par des dommages à l’ADN, une privation de facteurs de croissance ou un détachement de la matrice extracellulaire.

💡 Astuce mémo

Apoptose contenue, nécrose rompue

📖 5. Marqueurs et élimination apoptotique

★ À maîtriser

• Dans les cellules HeLa, l’annexine V-FITC détecte l’exposition précoce de la phosphatidylsérine sur la face externe de la membrane plasmique.

• L’iodure de propidium marque plus tardivement les cellules dont la membrane plasmique a perdu son intégrité.

• Les cellules apoptotiques émettent des signaux « come and get me », exposent la phosphatidylsérine comme signal « eat me », puis sont reconnues, phagocytées et dégradées.

Compléments

• Après l’élimination des cellules apoptotiques, les phagocytes libèrent notamment TGFβ, IL-10 et PGE2, qui ont des effets anti-inflammatoires dans ce contexte.

• La PGE2 peut amplifier ou freiner l’inflammation selon le contexte, le type cellulaire et le récepteur activé, et l’activation d’EP4 peut réduire la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires.

💡 Astuce mémo

Come and get me → eat me → phagocytose

📖 6. Voies mitochondriales de l’apoptose

★ À maîtriser

• L’apoptose intrinsèque répond à des stress intracellulaires et dépend du contrôle par la famille Bcl-2 de la perméabilité de la membrane mitochondriale externe.

📌 Les protéines anti-apoptotiques Bcl-2, Bcl-xL et Mcl-1 empêchent la libération du cytochrome c, tandis que Bax et Bak favorisent la formation de pores mitochondriaux.

• Les protéines BH3-only détectent les signaux de stress, activent Bax et Bak ou neutralisent les protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2.

• Après leur activation, Bax et Bak s’oligomérisent dans la membrane externe mitochondriale et forment des pores permettant la libération du cytochrome c.

• Le cytochrome c libéré se lie à Apaf-1 en présence d’ATP ou de dATP, provoque la formation de l’apoptosome, recrute la procaspase-9 et permet l’activation de la caspase-9.

Compléments

• La perméabilisation mitochondriale libère aussi Smac/DIABLO et HtrA2/Omi, qui neutralisent ou favorisent la dégradation des IAP et facilitent l’activation des caspases.

💡 Astuce mémo

Bax/Bak → cytochrome c → apoptosome → caspases

📖 7. Voie extrinsèque et amplification

★ À maîtriser

• La voie extrinsèque commence par l’activation de récepteurs de mort tels que Fas/CD95, TNFR1 ou DR4/DR5 par FasL, TNF ou TRAIL.

• Les récepteurs de mort recrutent des adaptateurs comme FADD ou TRADD et permettent l’activation de la caspase-8, qui active ensuite les caspases effectrices.

• Le TNFα lié à TNFR1 peut orienter la cellule vers l’activation de NF-κB et la survie inflammatoire ou vers un complexe FADD-procaspase-8 déclenchant l’apoptose.

• La caspase-8 clive Bid en tBid, qui rejoint la mitochondrie, active Bax et Bak et amplifie la libération du cytochrome c et de Smac/DIABLO.

Compléments

• c-FLIP inhibe la voie extrinsèque en concurrençant la procaspase-8 pour sa liaison à FADD, sans posséder une activité protéase fonctionnelle.

• Les lymphocytes T cytotoxiques éliminent les cellules infectées par Fas/FasL ou par la perforine, qui facilite l’entrée de la granzyme B et l’activation de caspases comme la caspase-3.

💡 Astuce mémo

Récepteur de mort → caspase 8 → caspases effectrices

📖 8. Caspases et exécution cellulaire

🔑 Notions clés & Définitions

• Caspases : Des protéases à cystéine qui clivent leurs substrats après un résidu aspartate.

★ À maîtriser

• Les caspases sont synthétisées sous forme de procaspases inactives, puis activées par clivage protéolytique et assemblage en tétramères constitués de deux grandes et deux petites sous-unités.

📌 Les caspases initiatrices, notamment 8, 9 et 10, déclenchent la cascade, tandis que les caspases effectrices, surtout 3, 6 et 7, assurent le démantèlement cellulaire.

• Une caspase initiatrice active plusieurs caspases effectrices, créant une cascade d’amplification qui clive des protéines cytosoliques, des lamines nucléaires et d’autres substrats cellulaires.

Compléments

• Les caspases inflammatoires, notamment 1, 4 et 5, participent à la maturation de cytokines pro-inflammatoires et à certaines morts inflammatoires comme la pyroptose.

• Le clivage d’ICAD par les caspases libère la DNase CAD, qui fragmente l’ADN au cours de l’apoptose.

💡 Astuce mémo

Initiatrices → effectrices → démantèlement

📖 9. Régulation par p53 et les IAP

🔑 Notions clés & Définitions

• IAP : Des protéines qui inhibent les caspases directement ou favorisent leur dégradation par le protéasome grâce à une activité E3 ubiquitine ligase.

★ À maîtriser

• En réponse aux dommages de l’ADN, p53 peut provoquer un arrêt transitoire du cycle afin de permettre la réparation, puis déclencher l’apoptose si les lésions persistent ou sont irréversibles.

• Une p53 mutée ou anormale permet la poursuite de la division malgré des lésions de l’ADN et favorise la transformation tumorale.

Compléments

• Le domaine BIR des IAP permet l’interaction avec les caspases, tandis que le domaine RING favorise leur ubiquitination et leur dégradation.

• XIAP peut inhiber directement les caspases 3 et 7 par son domaine BIR2 et empêcher la dimérisation de la caspase-9 par son domaine BIR3.

📖 10. Autres morts cellulaires spécialisées

★ À maîtriser

📌 La ferroptose dépend du fer et de l’accumulation de ROS lipidiques, tandis que la nécroptose implique RIP1, RIP3 et MLKL avec gonflement et rupture membranaire.

• La nécroptose est une mort cellulaire régulée à morphologie nécrotique, caractérisée par un gonflement cellulaire, une rupture membranaire, une chute d’ATP et une inflammation généralement importante.

• La NETose implique la libération de réseaux extracellulaires de chromatine par les neutrophiles afin de piéger et dégrader les microbes.

Compléments

• La ferroptose implique notamment GPX4, SLC7A11, RAS, NOX et p53 et est souvent associée à une réponse pro-inflammatoire liée aux DAMPs.

• L’autophagie se caractérise par l’accumulation de vacuoles autophagiques à double membrane et peut favoriser la survie ou participer à la mort cellulaire selon le contexte.

• Une NETose excessive peut contribuer à l’inflammation et à l’immunothrombose, malgré son rôle de défense antimicrobienne.

📖 11. PARP et parthanatos

🔑 Notions clés & Définitions

• Parthanatos : Une mort cellulaire régulée déclenchée par une suractivation de PARP après des dommages à l’ADN et indépendante des caspases classiques.

★ À maîtriser

• La surproduction de polymères de poly(ADP-ribose) par PARP favorise la libération mitochondriale puis la translocation nucléaire de l’AIF.

• La PARP détecte les cassures simple brin de l’ADN, utilise le NAD+ pour synthétiser des chaînes de PAR et recrute notamment l’ADN ligase III, l’ADN polymérase β et XRCC1.

Compléments

• Dans le noyau, l’AIF associé à une endonucléase telle que MIF/PAAN provoque une fragmentation importante de l’ADN et une condensation de la chromatine.

• La PARG dégrade les chaînes de PAR après réparation, tandis que la caspase-3 clive PARP lors de l’apoptose et interrompt la réparation de l’ADN.

💡 Astuce mémo

Dommages ADN → PARP excessive → AIF → mort

📖 12. Cyclophiline D et pore mitochondrial

🔑 Notions clés & Définitions

• Cyclophiline D : Une peptidyl-prolyl cis-trans isomérase mitochondriale qui régule le pore de transition de perméabilité mitochondriale.

★ À maîtriser

• L’ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondriale, de grande conductance et peu spécifique, perturbe fortement l’homéostasie mitochondriale et peut conduire à la mort cellulaire.

Compléments

• Le mécanisme dépendant de la cyclophiline D est impliqué dans les lésions d’ischémie-reperfusion, certaines maladies neurodégénératives et les dystrophies musculaires.

• La cyclosporine A inhibe la cyclophiline D et limite l’ouverture du pore de transition mitochondriale, en plus de ses propriétés d’immunosuppresseur et d’inhibiteur de la calcineurine.

💡 Astuce mémo

Ouverture du PTP → perte d’homéostasie → mort cellulaire

📊 Tableaux de synthèse

Apoptose et nécrose

Dimension	Apoptose	Nécrose
Morphologie	Condensation, blebs, corps apoptotiques	Gonflement, désorganisation, rupture
Membrane	Longtemps intacte	Perd rapidement son intégrité
Inflammation	Généralement faible	Généralement importante
Déclenchement	Programme contrôlé	Agression brutale ou traumatisme

Principales familles de caspases

Famille	Exemples	Rôle
Initiatrices	Caspases 8, 9, 10	Déclenchent la cascade apoptotique
Effectrices	Caspases 3, 6, 7	Démantèlent la cellule
Inflammatoires	Caspases 1, 4, 5	Maturation de cytokines et morts inflammatoires