Lernzettel: Signaux de Récepteurs Tyrosine Kinases

📋 Plan du Cours

1. PDGFR : phosphorylation et activation
2. Signalisation par les RTK : recrutement des messagers
3. Protéines Ras : GEF, GAP et activation
4. Familles de kinases tyrosine : Src et JAK
5. Tyrosine phosphatases et rétrocontrôle
6. Récepteurs sérine thréonine : voie TGFbR Smad
7. Récepteurs sans activité kinase : Wnt, Hedgehog, Notch

📖 1. PDGFR : phosphorylation et activation

🔑 Notions clés & Définitions

• PDGFR : Récepteur à activité tyrosine kinase dont la phosphorylation sur tyrosines déclenche une cascade de signalisation.
• Phosphorylation des tyrosines : Modification covalente des résidus tyrosine du domaine intracytoplasmique qui crée des sites de recrutement pour des protéines.
• Domaine intracytoplasmique : Partie cytosolique du récepteur qui porte les tyrosines phosphorylées et sert de plateforme d’interaction.
• PI3-Kinase : Enzyme de signalisation qui transforme des phosphoinositides membranaires en seconds messagers.
• Association de protéines : Fixation de protéines intracellulaires au récepteur activé via des interactions dépendantes de l’état de phosphorylation.

📝 Points essentiels

• Le PDGF entraîne la phosphorylation des tyrosines du domaine intracytoplasmique du PDGFR.
• Le récepteur phosphorylé devient actif et initie l’activation de protéines kinases intracellulaires.
• L’activation du PDGFR conduit à une cascade de phosphorylation intracellulaire.
• Le PDGFR activé recrute des messagers secondaires, notamment via la PI3-kinase.
• La voie PDGFR est associée à des effets de croissance, survie et prolifération cellulaire.

💡 Astuce mémo

PDGFR = PDGF → Tyrosines-P → PI3K → survie/prolifération.

📖 2. Signalisation par les RTK : recrutement des messagers

🔑 Notions clés & Définitions

• RTK : Récepteurs à activité tyrosine kinase qui activent des voies intracellulaires après phosphorylation et recrutement de partenaires.
• Domaine SH2 : Domaine d’interaction protéique qui reconnaît des tyrosines phosphorylées sur des protéines cibles.
• Messagers secondaires : Molécules ou voies enzymatiques activées en aval qui transmettent le signal RTK à la cellule.
• PI(3,4,5)P3 : Phosphoinositide membranaire produit par la PI3-kinase et utilisé comme signal de recrutement/activation.
• Grb2 : Protéine adaptatrice citée comme intermédiaire dans la signalisation RTK vers des voies de type Ras.

📝 Points essentiels

• Les RTK activent des cibles variées : facteurs de transcription, cyclines, régulateurs de l’apoptose, enzymes du métabolisme et protéines du cytosquelette.
• La signalisation RTK passe par le recrutement de messagers secondaires et de protéines adaptatrices.
• La voie PI3K produit des lipides phosphorylés, dont PI(3,4,5)P3.
• PI(3,4,5)P3 participe à l’activation de PKB via PDK1 dans le schéma fourni.
• Le schéma RTK inclut aussi des éléments menant à Ras-GEF, GAP et une cascade MAP3K→MAP2K→MAPK.

💡 Astuce mémo

RTK = SH2 (tyrosine-P) + PI3K → PI(3,4,5)P3 → PKB.

📖 3. Protéines Ras : GEF, GAP et activation

🔑 Notions clés & Définitions

• Ras : Petite protéine GTPase servant d’interrupteur moléculaire entre un état inactif GDP et un état actif GTP.
• GEF : Guanine exchange factor qui favorise le passage de Ras de l’état GDP à l’état GTP.
• GAP : GTPase activating protein qui stimule l’hydrolyse du GTP de Ras vers GDP, éteignant l’état actif.
• Sos : GEF (Sos) recruté par les RTK, capable d’activer Ras en favorisant l’échange GDP→GTP.
• Ras-GTP : Forme active de Ras associée à la transmission du signal vers des cascades en aval.

📝 Points essentiels

• Ras fonctionne comme interrupteur moléculaire entre p21ras-GDP (inactive) et p21ras-GTP (active).
• Les GEFs activent Ras en favorisant l’échange nucléotidique vers GTP.
• Les GAPs inactivent Ras en accélérant l’hydrolyse du GTP vers GDP.
• Le schéma relie le recrutement de GEF par les RTK (ex. PDGFR) à l’activation de Ras.
• Le schéma mentionne Sos = GEFs et place Ras-GEF et GAP dans la logique d’activation/inactivation.

💡 Astuce mémo

GEF allume (GDP→GTP), GAP éteint (GTP→GDP).

📖 4. Familles de kinases tyrosine : Src et JAK

🔑 Notions clés & Définitions

• Famille Src : Famille de kinases tyrosine non-réceptrices possédant des domaines SH2, SH3 et une activité tyrosine kinase.
• Src : Exemple de kinase de la famille Src, capable d’activer des voies similaires à celles déclenchées par les RTK.
• Famille JAK : Famille de kinases tyrosine associées à des récepteurs d’interleukines et d’interférons.
• STAT : Facteur de transcription activé par la voie JAK-STAT après phosphorylation.
• JAK-STAT : Voie de signalisation reliant l’activation des kinases JAK à l’activation de STAT.

📝 Points essentiels

• La famille Src comprend des kinases associées au récepteur de l’antigène des lymphocytes.
• Src, Lck, Lyn, Fyn et Yes sont cités comme exemples de kinases de la famille Src.
• Les kinases JAK sont associées à des récepteurs de nombreuses interleukines et des interférons.
• La voie JAK-STAT active directement un facteur de transcription nommé STAT.
• Le schéma indique que Src et JAK activent des voies distinctes mais toutes deux liées à des signaux via phosphorylation.

💡 Astuce mémo

Src = lymphocytes; JAK = cytokines/IFN → STAT.

📖 5. Tyrosine phosphatases et rétrocontrôle

🔑 Notions clés & Définitions

• Tyrosine phosphatases : Enzymes qui enlèvent des groupements phosphate sur des tyrosines, freinant des cascades de signalisation.
• CD45 : Tyrosine phosphatase réceptrice citée à la surface des leucocytes.
• PTPz/b : Tyrosine phosphatase réceptrice citée à la surface des cellules gliales du cerveau.
• SHP1 : Tyrosine phosphatase cytosolique associée à certains récepteurs de cytokines via des domaines SH2.
• SHP2 : Tyrosine phosphatase cytosolique associée à des récepteurs de cytokines via des domaines SH2.

📝 Points essentiels

• Les tyrosine phosphatases incluent des formes réceptrices et cytosoliques.
• CD45 est une tyrosine phosphatase réceptrice à la surface des leucocytes.
• PTPz/b est une tyrosine phosphatase réceptrice à la surface des cellules gliales du cerveau.
• SHP1 et SHP2 s’associent à certains récepteurs de cytokines grâce à leurs domaines SH2.
• Le rétrocontrôle est explicitement associé à la terminaison de l’activation par SHP1/SHP2.

💡 Astuce mémo

Phosphatases = frein : elles terminent l’activation (rétrocontrôle) via SHP1/SHP2.

📖 6. Récepteurs sérine thréonine : voie TGFbR Smad

🔑 Notions clés & Définitions

• TGFbR : Récepteur à activité sérine/thréonine kinase impliqué dans la signalisation TGFb via l’activation de Smad.
• TGFbRII : Sous-unité du récepteur TGFbR citée comme partenaire de dimérisation et d’activation.
• TGFbRI : Sous-unité du récepteur TGFbR citée dans la cascade menant à la phosphorylation de Smad2.
• Smad2 : Médiateur Smad phosphorylé dans la voie TGFbR, participant à la transmission du signal.
• Smad4 : Médiateur Smad associé à Smad2 dans la cascade de signalisation TGFbR.

📝 Points essentiels

• Le TGFbR est un exemple de récepteur sérine/thréonine kinase.
• La fixation du ligand TGFb induit la dimérisation du récepteur.
• La dimérisation conduit à l’activation des kinases du récepteur et à la phosphorylation de Smad2.
• Smad2 phosphorylé participe à la formation/activation du complexe avec Smad4.
• Le schéma montre Smad2 et Smad4 comme éléments centraux de la voie TGFbR.

💡 Astuce mémo

TGFbR → dimérisation → Smad2-P → Smad4.

📖 7. Récepteurs sans activité kinase : Wnt, Hedgehog, Notch

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteurs sans activité kinase : Récepteurs qui transmettent le signal sans posséder eux-mêmes d’activité enzymatique de type kinase.
• Voie Wnt : Voie de signalisation associée à des récepteurs sans activité kinase, avec états actif/inactif illustrés.
• Voie Hedgehog : Voie de signalisation associée à des récepteurs sans activité kinase, avec états actif/inactif illustrés.
• Voie Notch : Voie de signalisation associée à des récepteurs sans activité kinase, modulée par une inhibition latérale.
• Inhibition latérale : Mécanisme de la voie Notch présenté comme un contrôle entre cellules voisines.

📝 Points essentiels

• Le cours regroupe Wnt, Hedgehog et Notch comme voies utilisant des récepteurs sans activité kinase.
• Pour Wnt, le schéma distingue un état INACTIF et un état ACTIF.
• Pour Hedgehog, le schéma distingue un état INACTIF et un état ACTIF.
• Pour Notch, le schéma associe un ligand Notch à une inhibition latérale.
• Les références Radtke & Raj et Bray sont associées aux schémas de la voie Notch dans la source.

💡 Astuce mémo

Sans kinase enzymatique : Wnt/Hedgehog/Notch ont des états actif/inactif; Notch = inhibition latérale.

📊 Tableaux de synthèse

Comparaison des voies RTK vs JAK-STAT

⚠️ Pièges & confusions fréquents

1. Confondre l’activation de Ras (GDP→GTP via GEF) avec l’inactivation (GTP→GDP via GAP).
2. Croire que tous les récepteurs utilisent une activité kinase : Wnt/Hedgehog/Notch sont explicitement classés sans activité kinase.
3. Penser que PI3K produit directement PI(3,4,5)P3 sans étapes : la source montre des intermédiaires (PI(3)P, PI(3,4)P2, puis PI(3,4,5)P3).
4. Mélanger les rôles : Src et JAK sont des kinases tyrosine de familles différentes, avec des cibles finales différentes (voies RTK-like vs STAT).
5. Oublier que le rétrocontrôle des tyrosine phosphatases (SHP1/SHP2) sert à terminer l’activation.

✅ Checklist Examen

1. Expliquer comment le PDGF active le PDGFR via phosphorylation des tyrosines et quelles conséquences cela a sur la cascade intracellulaire.
2. Décrire le rôle du recrutement des messagers secondaires par les RTK et relier PI3K à la production de PI(3,4,5)P3 et à l’activation de PKB.
3. Définir Ras comme interrupteur GDP/GTP et préciser les rôles opposés de GEF (activation) et GAP (inactivation).
4. Citer les caractéristiques générales des familles Src et JAK et donner la cible principale de la voie JAK-STAT (STAT).
5. Identifier les tyrosine phosphatases réceptrices (CD45, PTPz/b) et cytosoliques (SHP1, SHP2) et relier SHP1/SHP2 au rétrocontrôle.
6. Décrire la voie TGFbR : dimérisation après fixation du ligand et phosphorylation de Smad2 avec implication de Smad4.
7. Classer Wnt, Hedgehog et Notch comme voies à récepteurs sans activité kinase et reconnaître les états actif/inactif (et l’inhibition latérale pour Notch).