Revision sheet: Principes fondamentaux de la chimie pharmaceutique

📋 Plan du Cours

1. Atomes, isotopes et molécules
2. Liaisons chimiques et affinité
3. Solutions aqueuses et concentrations
4. Acides, bases et pH
5. Réactions acido-basiques et tampons
6. Hydrophilie, lipophilie et coefficient de partage
7. Absorption des médicaments selon le pH
8. Incompatibilités physico-chimiques

📖 1. Atomes, isotopes et molécules

🔑 Notions clés & Définitions

• Atome : Un atome est une particule de la matière électriquement neutre formée d’un noyau chargé positivement et d’électrons chargés négativement.
• Nombre de masse A : Le nombre de masse A correspond au total des nucléons présents dans le noyau d’un atome.
• Isotopes : Les isotopes sont des atomes ayant le même numéro atomique mais des nombres de masse différents, donc un nombre de neutrons différent.
• Molécule : Une molécule est un assemblage électriquement neutre d’au moins deux atomes reliés par des liaisons covalentes.

📝 Points essentiels

• Le numéro atomique Z correspond au nombre de protons du noyau, tandis que A correspond au nombre total de nucléons.
• La masse atomique est une moyenne pondérée des nombres de masse des isotopes selon leur abondance relative.
• Deux isotopes ont le même Z mais des A différents, ce qui leur donne des propriétés spécifiques.

💡 Astuce mémo

Même Z, mais A différent : mêmes protons, neutrons variables.

📖 2. Liaisons chimiques et affinité

🔑 Notions clés & Définitions

• Liaison covalente : Une liaison covalente résulte de l’appariement d’électrons et se caractérise par une forte énergie de liaison.
• Liaisons faibles : Les liaisons faibles rassemblent des interactions entre molécules ou ions associées à une énergie plus faible.
• Interaction hydrogène : L’interaction hydrogène est une liaison réversible qui peut se former entre un médicament et sa cible.
• Constante de dissociation Kd : La constante de dissociation Kd mesure l’équilibre entre la vitesse de dissociation et la vitesse de formation de la liaison.

📝 Points essentiels

• Les liaisons faibles incluent des interactions électrostatiques assimilées aux forces de van der Waals.
• Le lien médicament-cible passe souvent par des liaisons faibles de type hydrogène, réversibles.
• Quand l’affinité augmente, la liaison se maintient davantage et la dissociation devient moins favorisée via l’évolution de Kd.

💡 Astuce mémo

Kd = Dissociation / Liaison : plus elle baisse, plus la liaison tient.

📖 3. Solutions aqueuses et concentrations

🔑 Notions clés & Définitions

• Solution : Une solution est un mélange homogène d’au moins deux substances constituant une seule phase.
• Solvant : Le solvant est le liquide qui sert de milieu de dispersion dans lequel se répartit la substance dissoute.
• Soluté : Le soluté est la substance dispersée dans le solvant lors de la formation d’une solution.
• Concentration molaire : La concentration molaire est le nombre de moles de soluté rapporté au volume de solution, en mol/L.
• Fraction massique : La fraction massique est le rapport entre la masse d’une substance et la masse totale du mélange.

📝 Points essentiels

• L’addition de NaCl à l’eau abaisse le point de congélation en modifiant les propriétés du solvant.
• La concentration volumique s’exprime en g/L et correspond à la masse de soluté rapportée au volume de solution.
• Une mole correspond à une quantité qui contient autant d’entités qu’il y a d’atomes dans 12 g de carbone 12, soit 6,022×10^23 entités.

💡 Astuce mémo

Molaire = moles/volume ; fraction massique = masse/masse totale.

📖 4. Acides, bases et pH

🔑 Notions clés & Définitions

• pH : Le pH mesure l’activité chimique des ions H+ dans une solution aqueuse.
• Acide de Brønsted-Lowry : Un acide de Brønsted-Lowry est une espèce capable de libérer un ou plusieurs protons en solution aqueuse.
• Base de Brønsted-Lowry : Une base de Brønsted-Lowry est une espèce capable de capter un ou plusieurs protons en solution aqueuse.
• Couple acide/base : Un couple acide/base regroupe deux espèces conjuguées qui s’interconvertissent par transfert d’un proton.

📝 Points essentiels

• Si pH < 7, le milieu est acide, et si pH > 7, le milieu est basique.
• Le pH est lié à la concentration en H3O+ par pH = −log[H3O+].
• Un acide fort ou une base forte réagit totalement avec l’eau, alors qu’un acide faible ou une base faible réagit partiellement.
• Pour un couple donné, pKa = −log(Ka).

💡 Astuce mémo

Plus pH est grand, moins H+ compte : pH = −log[H3O+].

📖 5. Réactions acido-basiques et tampons

🔑 Notions clés & Définitions

• Constante d’acidité Ka : La constante d’acidité Ka caractérise l’équilibre d’un couple acide/base via la dissociation en ions dans l’eau.
• Equation de Henderson-Hasselbalch : L’équation de Henderson-Hasselbalch relie le pH au pKa et au rapport des formes conjuguées A−/HA.
• Réaction acido-basique : Une réaction acido-basique est un transfert de protons entre l’acide d’un couple et la base d’un autre couple.
• Tampon : Un tampon est un système acide/base qui limite les variations du pH en absorbant ou libérant des ions H+.

📝 Points essentiels

• En cas de réaction avec l’eau : les produits sont les formes conjuguées des réactifs.
• Henderson-Hasselbalch s’écrit pH = pKa + log([A−]eq/[HA]eq).
• Si pH < pKa, la forme protonée (HA) prédomine, et si pH > pKa, la forme déprotonée (A−) prédomine.
• Un tampon capte H+ quand le pH baisse et libère H+ quand le pH augmente.
• Le tampon principal du sang associe H2CO3/ HCO3− avec pKa = 6,37 et pH = 6,37 + log([HCO3−]eq/[H2CO3]eq).

💡 Astuce mémo

pH vs pKa : en dessous, HA gagne ; au-dessus, A− gagne.

📖 6. Hydrophilie, lipophilie et coefficient de partage

🔑 Notions clés & Définitions

• Hydrophile : Un composé hydrophile est miscible à l’eau et aux milieux biologiques aqueux.
• Lipophile : Un composé lipophile est miscible aux substances huileuses plutôt qu’à l’eau.
• Amphiphile : Un composé amphiphile est soluble à la fois dans des milieux aqueux et huileux et forme des micelles via tête polaire et queue apolaire.
• Coefficient de partage octanol/eau : Le coefficient de partage octanol/eau quantifie la répartition d’une substance entre deux solvants non miscibles, avec utilisation de logP.

📝 Points essentiels

• Hydrophile : logP < 0 ; lipophile : logP > 0 ; indifférente : logP ≈ 0 d’après le sens donné par la valeur.
• Un composé amphiphile contient une tête polaire et une queue apolaire, ce qui favorise la formation de micelles.
• Le coefficient de partage relie l’affinité pour les graisses par rapport à l’eau via la constante de répartition entre octanol et eau.
• Les membranes étant lipidiques, le caractère lipophile influence la traversée passive d’une molécule.

💡 Astuce mémo

logP signe = où ça préfère aller : positif vers octanol, négatif vers eau.

📖 7. Absorption des médicaments selon le pH

🔑 Notions clés & Définitions

• Absorption passive : L’absorption passive correspond à l’entrée d’une molécule sans dépense énergétique, favorisée par les formes liposolubles et non ionisées.
• Forme ionisée/non ionisée : Le médicament existe sous des formes ionisées et non ionisées en équilibre, dont la proportion dépend du pH et du pKa.
• pH des compartiments digestifs : Le pH varie le long du tube digestif, ce qui modifie la fraction ionisée et non ionisée du médicament.

📝 Points essentiels

• Les molécules liposolubles et non ionisées sont celles qui passent le mieux par absorption passive.
• Les médicaments acides et basiques faibles s’équilibrent en fonction du pH par rapport à leur pKa.
• En milieu acide (estomac), une forme non ionisée majoritaire favorise l’absorption d’un acide faible, tandis qu’une forme ionisée majoritaire favorise l’absorption d’une base faible.
• Au tube digestif : estomac pH 1,5–2,0 et intestin grêle pH 7,2–7,5, ce qui change la prédominance ionisée/non ionisée.
• Dans les exemples d’intensité d’absorption liée à logP : absorption orale 1,8 ; pénétration cerveau 2,0 ; absorption percutanée 2,6 ; absorption sublinguale 5,5.

💡 Astuce mémo

Zone acide vs basique : acide faible préfère estomac, base faible préfère milieu acide.

📖 8. Incompatibilités physico-chimiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Incompatibilité par pH : Une incompatibilité par pH survient quand le mélange change l’équilibre acido-basique et provoque une perte de solubilité ou une précipitation.
• Solubilité : La solubilité décrit la capacité d’une substance à rester dissoute, et elle peut augmenter avec co-solvants et ajustement du pH.
• Complexation : La complexation est la formation de complexes, pouvant mener à des espèces insolubles.
• Rupture d’émulsion : La rupture d’émulsion correspond à la déstabilisation d’un système dispersé, avec deux liquides non miscibles dont l’un est finement dispersé.

📝 Points essentiels

• Le risque majeur en cas de mélange avec différence de pH est la précipitation.
• Exemple de pH : furosémide (pH 8–9,3) + midazolam (pH 3) peut conduire à une incompatibilité par réaction acido-basique.
• Exemple de dilution : furosémide basique à diluer dans NaCl 0,9% (pH 7,0–7,5), alors qu’une dilution dans glucose 5% (pH 4,0–4,5) est indiquée pour une autre incompatibilité mentionnée.
• Exemples de solubilité et réajustement : paracétamol + mannitol et ésoméprazole + NaOH.
• Exemples de complexation et émulsion : ceftriaxone + calcium (complexes insolubles) et systèmes d’émulsion qui peuvent se rompre lors du mélange.

💡 Astuce mémo

Incompatibilité = souvent précipitation, complexes insolubles ou émulsion qui se casse.

📊 Tableaux de synthèse

Interprétation de logP

⚠️ Pièges & confusions fréquents

1. Confondre Z et A : Z compte les protons, alors que A compte tous les nucléons.
2. Inverser pH et pKa : si pH < pKa c’est la forme protonée HA qui prédomine, et si pH > pKa la forme déprotonée A− prédomine.
3. Mélanger hydrophile et lipophile : hydrophile signifie miscible à l’eau, lipophile signifie miscible aux milieux huileux.
4. Croire que toutes les molécules absorbent pareil : l’absorption passive est favorisée par les formes non ionisées et liposolubles.
5. Oublier que les tampons s’opposent aux variations de pH en captant ou libérant H+, et pas en annulant directement le pH.
6. Croire que logP élevé signifie forcément meilleure absorption partout : la source donne des valeurs-cibles différentes selon le site (oral, cerveau, percutané, sublingual).
7. Penser qu’une incompatibilité se limite au pH : elle peut aussi venir de solubilité, complexation ou rupture d’émulsion.

✅ Checklist Examen

1. Définir un atome : neutralité électrique et composition noyau + électrons.
2. Donner les définitions de Z et A et relier les isotopes à même Z et A différent.
3. Définir une molécule et distinguer liaison covalente et liaisons faibles par l’énergie associée.
4. Relier Kd à l’équilibre dissociation/liaison et rappeler que les liaisons médicament-cible sont faibles et souvent réversibles.
5. Définir solution, solvant et soluté, et expliquer comment NaCl modifie une propriété du solvant.
6. Savoir convertir/identifier les notions de concentration molaire, concentration massique volumique en g/L, et fraction massique.
7. Définir le pH et l’exprimer via pH = −log[H3O+], puis classer acide/basique avec pH par rapport à 7.
8. Enoncer la théorie Brønsted-Lowry : acide libère H+ et base capte H+, ainsi que le sens des formes conjuguées.
9. Utiliser Henderson-Hasselbalch pour dire quelle forme prédomine selon pH < pKa ou pH > pKa.
10. Définir un tampon et décrire son action quand le pH diminue ou augmente, avec l’exemple H2CO3/HCO3− (pKa 6,37).
11. Définir hydrophile, lipophile et amphiphile et relier amphiphile à micelles (tête polaire + queue apolaire).
12. Interpréter le signe de logP selon le tableau et relier pH et lipophilie à l’absorption des médicaments.
13. Expliquer l’absorption passive : rôle des formes non ionisées et liposolubles, et effets typiques acide faible vs base faible selon milieu acide.
14. Lister les types d’incompatibilités : pH/ précipitation, solubilité, complexation (ex ceftriaxone + calcium) et rupture d’émulsion, avec au moins un exemple de chaque fourni.