Hoja de repaso: Synthèse et réactivité des composés carbonylés

📋 Plan du Cours

1. Phrases générales de mécanisme organique
2. Acido-basicité, pKa et bases fortes
3. Organomagnésiens et organolithiens
4. Organocuprates et additions 1,2 ou 1,4
5. Énolates, alkylation et réaction de Michael
6. Protection et déprotection des carbonyles
7. Imines, iminiums et énamines
8. Amines : basicité, nucléophilie et alkylation
9. Substitution aromatique SNAr, benzyne et Sandmeyer
10. Oxydoréductions et réducteurs classiques
11. Hydrogénation, ozonolyse et dihydroxylation

📖 1. Phrases générales de mécanisme organique

🔑 Notions clés & Définitions

• Attaque nucléophile : L’attaque nucléophile correspond au fait qu’un nucléophile riche en électrons attaque un centre électrophile pour initier la transformation.
• Centre électrophile : Le centre électrophile est l’atome ou groupe pauvre en électrons qui attire un nucléophile pour former une nouvelle liaison.
• Intermédiaire tétraédrique : L’intermédiaire tétraédrique est une espèce transitoire formée lors de l’addition d’un nucléophile sur un carbonyle.
• Énolate : L’énolate est une forme résonante déprotonée d’un carbonyle qui peut être générée par une base forte pour diriger la suite de la réaction.
• Base forte encombrée : Une base forte encombrée est une base très réactive et stériquement gênée, utilisée pour favoriser la formation d’un énolate sans addition nucléophile notable.

📝 Points essentiels

• La séquence typique passe par une attaque nucléophile sur le centre électrophile puis une étape de protonation/déprotonation lors du traitement.
• Un traitement acide final sert à protoner l’alcoolate, hydrolyser un intermédiaire ou régénérer une fonction carbonyle.
• La régiosélectivité dépend de la stabilité de l’intermédiaire formé (énolate, carbocation ou autre espèce clé).
• La stéréosélectivité dépend de l’approche sur la face la moins encombrée du substrat.
• Si le substrat est prochiral et qu’aucun inducteur chiral n’est présent, l’attaque sur les deux faces peut conduire à un mélange racémique.

💡 Astuce mémo

Nucléophile attaque → intermédiaire (souvent tétraédrique) → traitement acide règle le produit; stabilité = régio, encombrement = stéréo, prochiral sans chiralité = racémique.

📖 2. Acido-basicité, pKa et bases fortes

🔑 Notions clés & Définitions

• pKa : Le pKa mesure l’acidité d’un proton : plus il est faible, plus le proton est acide et plus la base conjuguée est favorisée.
• Base forte : Une base forte est une base qui déprotone facilement un acide même peu acide, ce qui permet de former des espèces anioniques stables.
• Équivalent : Un équivalent correspond à une quantité stœchiométrique par rapport à la fonction cible, utilisée pour contrôler le nombre d’additions.
• Organométallique : Un réactif organométallique porte un groupe carboné lié à un métal et réagit comme nucléophile carboné après activation.

📝 Points essentiels

• Les organométalliques sont incompatibles avec l’eau et avec tout proton acide : ils sont détruits par réaction acido-basique.
• Un solvant anhydre est indispensable car l’eau protonerait l’organométallique pour former l’hydrocarbure RH.
• Après addition sur un carbonyle, on obtient un alcoolate métallique qui est protoné lors de l’hydrolyse acide.
• Le nombre d’équivalents est déterminant : un équivalent peut permettre une mono-addition contrôlée avec des réactifs doux, alors qu’un excès conduit souvent à la double addition.
• Sur un aldéhyde, l’addition donne un alcool secondaire sauf le formaldéhyde qui mène à un alcool primaire.
• Sur une cétone, l’addition donne un alcool tertiaire ; avec CO2, on obtient après hydrolyse acide un acide carboxylique (carboxylation).

💡 Astuce mémo

pKa bas → proton facile à arracher ; base forte + solvant anhydre → pas d’eau sinon destruction acido-basique.

📖 3. Organomagnésiens et organolithiens

🔑 Notions clés & Définitions

• Accepteurs de Michael : Les accepteurs de Michael sont des alcènes activés par un groupe électroattracteur qui rend la position β plus réactive.
• Stabilisation d’énolate : La stabilisation d’un énolate correspond au fait qu’un groupe carbonyle rend l’énolate plus stable, ce qui augmente l’acidité des protons α.
• Acétal : Un acétal est une forme protégée d’une fonction carbonyle obtenue par réaction avec un diol en présence d’un catalyseur acide.
• Imine : Une imine est un produit de condensation entre une amine primaire et un aldéhyde ou une cétone avec élimination d’eau.
• Énamine : Une énamine est un dérivé issu d’une amine secondaire et d’un carbonyle, se comportant comme un équivalent nucléophile d’un énolate.

📝 Points essentiels

• Les accepteurs de Michael sont activés par des groupes électroattracteurs comme cétone, ester, nitrile ou nitro.
• Le groupe carbonyle active la position α en augmentant l’acidité des protons α et en stabilisant l’énolate formé.
• La protection d’un carbonyle en acétal/cétal se fait avec un diol et un catalyseur acide.
• Les acétals sont stables en milieu basique mais s’hydrolysent en milieu acide aqueux pour régénérer le carbonyle.
• La formation d’une imine passe par une carbinolamine puis une déshydratation.
• La catalyse acide modérée favorise l’imine en activant le carbonyle sans protoner totalement l’amine.

💡 Astuce mémo

Carbonyle = α plus acide + énolate stabilisé ; protéger/déprotéger : acétal stable en base, hydrolyse en acide.

📖 4. Organocuprates et additions 1,2 ou 1,4

🔑 Notions clés & Définitions

• Organocuprates : Les organocuprates sont des réactifs organométalliques utilisés pour réaliser des additions nucléophiles sur des électrophiles carbonylés ou apparentés.
• Addition 1,2 : Une addition 1,2 correspond à l’attaque du nucléophile sur le carbone le plus proche de la fonction activée, donnant un produit de type « voisin ».
• Addition 1,4 : Une addition 1,4 correspond à l’attaque du nucléophile à distance sur un système conjugué, conduisant à un produit « décalé » par rapport à l’addition 1,2.
• Suralkylation : La suralkylation est la poursuite de l’alkylation jusqu’à former un sel d’ammonium quaternaire plutôt que l’amine visée.
• Nitrile : Un nitrile est une fonction carbonée contenant le groupe CN qui peut être transformée en acide carboxylique, amine ou cétone selon les conditions.

📝 Points essentiels

• Le risque majeur lors d’alkylations successives est la suralkylation jusqu’au sel d’ammonium quaternaire.
• La synthèse de Gabriel permet d’obtenir sélectivement une amine primaire sans suralkylation.
• Le cyanure CN⁻ est un nucléophile carboné capable de substituer un halogénure d’alkyle par mécanisme SN2.
• L’introduction d’un nitrile allonge la chaîne carbonée d’un atome de carbone.
• L’hydrolyse acide ou basique d’un nitrile conduit à un acide carboxylique.
• La réduction d’un nitrile par LiAlH₄ conduit à une amine primaire.

💡 Astuce mémo

CN⁻ : SN2 + « 1 carbone en plus » ; nitrile → (hydrolyse) acide, (LiAlH₄) amine.

📖 5. Énolates, alkylation et réaction de Michael

🔑 Notions clés & Définitions

• Énolate : Un énolate est une espèce résonante issue de la déprotonation d’un composé carbonylé, portant une charge négative sur l’oxygène et/ou le carbone α.
• Alkylation d’énolate : Une alkylation d’énolate est une réaction où l’énolate attaque un électrophile carboné pour former une nouvelle liaison C–C au niveau α.
• Réaction de Michael : Une réaction de Michael est une addition nucléophile d’un nucléophile carboné sur un système α,β-insaturé activé, formant un nouveau motif C–C.
• Iminium : Un iminium est un cation dérivé d’une imine, électrophile, qui peut être attaqué par un nucléophile pour former un produit d’addition.

📝 Points essentiels

• Une addition nucléophile d’un énol (ou d’un énolate) sur un iminium conduit à un produit d’addition C–C/C–N selon le partenaire électrophile.
• La réaction de Michael correspond à l’addition d’un nucléophile sur le carbone β d’un composé α,β-insaturé, après activation du système insaturé.
• Le contrôle de la régiosélectivité en Michael dépend de la position du site nucléophile et de l’activation du double lien (caractère électrophile du β).
• En présence d’un iminium, l’attaque nucléophile se fait sur le carbone électrophile du cation, puis l’assemblage des liaisons mène au squelette final.
• La formation d’un énolate prépare l’attaque nucléophile : la déprotonation crée la charge qui réagit ensuite avec un électrophile carboné.

💡 Astuce mémo

Énolate/énol = nucléophile; Michael = attaque sur le β; iminium = cible cationique électrophile.

📖 6. Protection et déprotection des carbonyles

🔑 Notions clés & Définitions

• Groupe carbonyle : Le groupe carbonyle est une fonction C=O dont la réactivité dépend de la polarisation et qui peut être modifiée ou masquée pour éviter des réactions parasites.
• Protection des carbonyles : La protection des carbonyles consiste à transformer temporairement le groupe C=O en dérivé moins réactif afin de réaliser d’autres transformations sur la molécule.
• Déprotection des carbonyles : La déprotection des carbonyles est l’étape qui restaure le carbonyle initial à partir de son groupe protégé, en conditions adaptées.
• Oxydation : L’oxydation est une transformation où le carbone augmente son degré d’oxydation, typiquement via plus de liaisons à O/N/X ou moins de liaisons C–H.
• Réduction : La réduction est une transformation où le carbone diminue son degré d’oxydation, typiquement via plus de liaisons C–H ou moins de liaisons à des hétéroatomes.

📝 Points essentiels

• Le degré d’oxydation augmente quand un carbone forme davantage de liaisons C–O, C–N ou C–X, ou quand il perd des liaisons C–H.
• Le degré d’oxydation diminue quand un carbone forme davantage de liaisons C–H, ou quand il perd des liaisons à des hétéroatomes.
• Pour comparer deux carbones, on attribue des contributions : liaisons à atomes plus électronégatifs positives, liaisons C–H négatives, liaisons C–C neutres.
• Règle de synthèse : plus de O/N/X sur le carbone → carbone plus oxydé, plus de H → carbone plus réduit.
• Les réducteurs doux et forts se distinguent par la gamme de fonctions qu’ils réduisent : NaBH4 vise surtout aldéhydes/cétones, LiAlH4 réduit aussi esters, acides, amides, nitriles.
• La réduction de Birch est une réduction partielle d’un noyau aromatique en cyclohexa-1,4-diène, qui s’arrête au diène non conjugué et dépend de la nature du substituant.

💡 Astuce mémo

Oxydation = +O/N/X (et −H) ; Réduction = +H (et −O/N/X).

📖 7. Imines, iminiums et énamines

🔑 Notions clés & Définitions

• Imines : Les imines sont des composés carbonylés azotés issus de la condensation d’une amine avec un aldéhyde ou une cétone, contenant une liaison C=N.
• Iminiums : Les iminiums sont des formes cationiques dérivées d’imines, où l’azote porte une charge positive et rend le carbone C=N plus électrophile.
• Énamines : Les énamines sont des dérivés d’amines formés à partir de composés carbonylés, qui se comportent comme des nucléophiles en chimie organique.
• Réducteurs classiques : Les réducteurs classiques sont des réactifs de réduction utilisés pour transformer des carbonyles en alcools avec des niveaux de force et de sélectivité différents.

📝 Points essentiels

• NaBH₄ est un réducteur doux qui réduit surtout les aldéhydes et les cétones en alcools.
• LiAlH₄ est un réducteur fort qui réduit aussi des fonctions plus oxydées comme esters, acides, amides et nitriles.
• DIBAL-H à basse température peut arrêter la réduction d’un ester ou d’un nitrile au stade aldéhyde plutôt qu’alcool.
• La sélectivité dépend du réducteur, de la température et du nombre d’équivalents.
• Jones oxyde les alcools primaires en acides carboxyliques et les alcools secondaires en cétones.
• PCC, Swern et Dess-Martin oxydent un alcool primaire en aldéhyde sans poursuivre vers l’acide carboxylique si les conditions sont adaptées.

💡 Astuce mémo

NaBH₄ = gentil ; LiAlH₄ = violent ; DIBAL = contrôlé à froid ; Lindlar = cis ; Na/NH₃ = trans.

📖 8. Amines : basicité, nucléophilie et alkylation

🔑 Notions clés & Définitions

• Amines : Famille de composés azotés où l’atome d’azote porte un doublet non liant, responsable de la basicité et de la nucléophilie.
• Basicité des amines : Propriété d’une amine à capter un proton, liée à la disponibilité du doublet de l’azote et à l’environnement électronique.
• Nucléophilie des amines : Capacité d’une amine à attaquer un centre électrophile grâce à son doublet, pouvant mener à des substitutions ou additions.
• Alkylation des amines : Transformation où une amine est substituée par un groupe alkyle via une réaction avec un électrophile alkyle.
• Amide : Fonction issue de la liaison entre un acide carboxylique activé et une amine, où l’azote est engagé dans une structure moins basique.

📝 Points essentiels

• Une amine peut agir comme base et comme nucléophile, donc elle peut à la fois capter un proton et attaquer un électrophile.
• La formation d’une liaison peptidique correspond à la formation d’une amide entre un acide carboxylique activé et une amine.
• Un acide carboxylique libre est peu réactif vis-à-vis d’une amine, d’où la nécessité d’une activation préalable.
• Le choix des protections des fonctions permet d’éviter des réactions parasites comme la polymérisation ou des couplages non désirés.
• Fmoc est retiré en milieu basique, par exemple avec la pipéridine.
• Pour choisir un réactif, identifie d’abord sa nature : base, nucléophile, électrophile, oxydant, réducteur, protecteur ou activateur.

💡 Astuce mémo

Double rôle de l’amine : elle « prend H+ » (basicité) et « attaque » (nucléophilie) ; en peptidique, l’amine ne couple qu’avec un acide carboxylique activé.

📖 9. Substitution aromatique SNAr, benzyne et Sandmeyer

🔑 Notions clés & Définitions

• SNAr : SNAr : substitution nucléophile aromatique où un nucléophile remplace un groupe partant sur un noyau aromatique activé.
• Benzyne : Benzyne : intermédiaire réactionnel hautement réactif formé lors de certaines substitutions aromatiques, impliquant une réorganisation du système aromatique.
• Sandmeyer : Sandmeyer : transformation d’un sel de diazonium en dérivé aromatique fonctionnalisé via un échange avec un nucléophile/agent approprié.
• Réflexe aromatique : Réflexe aromatique : méthode qui prédit l’orientation et l’activation/désactivation d’un noyau aromatique avant de choisir le mécanisme.

📝 Points essentiels

• Pour décider d’une réaction aromatique, identifie d’abord le substituant déjà présent puis son effet donneur/attracteur sur l’orientation.
• Substituants donneurs (OH, OR, NH2, NR2, alkyle) orientent ortho/para et favorisent la formation du complexe σ le plus stabilisé.
• Substituants attracteurs (NO2, CN, CO2R, CHO, COR, COOH, SO3H) orientent méta car ils déstabilisent les positions ortho/para.
• Un halogène oriente ortho/para mais désactive le noyau aromatique vis-à-vis de nombreuses substitutions.
• La position majoritaire correspond à celle qui conduit au complexe σ le plus stabilisé (principe de contrôle cinétique/thermodynamique du σ).

💡 Astuce mémo

Donneur → ortho/para ; Attracteur → méta ; Halogène → ortho/para mais désactive ; Majoritaire = σ le plus stable.

📖 10. Oxydoréductions et réducteurs classiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Réflexe oxydoréduction : Réflexe d’analyse où l’on déduit si une transformation est une oxydation ou une réduction à partir des variations de liaisons et du nombre de liaisons C–H.
• NaBH4 : Réducteur doux qui transforme surtout les aldéhydes et les cétones en alcools correspondants.
• LiAlH4 : Réducteur très énergique capable de réduire presque tous les types de fonctions carbonylées.
• DIBAL : Réducteur utilisé à basse température pour réaliser une réduction partielle menant typiquement d’un ester ou d’un nitrile vers un aldéhyde.
• NaBH3CN : Réducteur qui favorise une amination réductrice en orientant la réaction vers l’iminium plutôt que vers un simple alcool.

📝 Points essentiels

• Plus de liaisons C–O, C–N ou C–X traduit une oxydation, car le carbone s’appauvrit en hydrogène relatif.
• Plus de liaisons C–H traduit une réduction, car le carbone gagne en hydrogène relatif.
• Le carbone est oxydé quand son degré d’oxydation augmente.
• NaBH4 est “gentil” : il réduit principalement aldéhydes et cétones.
• LiAlH4 est “brutal” : il réduit presque tout, y compris des fonctions plus résistantes que les carbonyles simples.
• DIBAL correspond à une “demi-réduction” à basse température : ester/nitrile vers aldéhyde plutôt que vers alcool complet ou autre produit plus réduit.

💡 Astuce mémo

Oxydation = plus de liaisons C–O/C–N/C–X ; Réduction = plus de liaisons C–H.

📖 11. Hydrogénation, ozonolyse et dihydroxylation

🔑 Notions clés & Définitions

• Hydrogénation catalytique : Réaction d’addition d’hydrogène sur une insaturation, généralement sous catalyse, pour réduire la double liaison.
• Ozonolyse : Réaction d’oxydation clivante d’une double liaison par l’ozone, qui transforme la liaison $C=C$ en carbonyles.
• Dihydroxylation : Réaction d’addition de deux groupes hydroxyle sur une double liaison, conduisant à un diol.
• Conditions anhydres : En chimie organométallique, état sans eau ni alcool libre pour éviter la destruction du réactif par protonation.

📝 Points essentiels

• En chimie organométallique, la réaction doit se faire en conditions anhydres car le réactif est détruit par protonation.
• Pour une synthèse multi-étapes, repère d’abord la liaison formée (C–C, C–N, C–O) ou la modification de fonction avant de choisir les réactifs.
• Fais une rétrosynthèse en coupant la liaison C–C nouvellement formée pour identifier un nucléophile carboné et un électrophile compatibles.
• Avant de proposer des réactifs, vérifie les incompatibilités : alcool libre, acide carboxylique, amine, eau, carbonyle sensible et fonctions multiples réactives.
• Justifie toujours la dernière étape : hydrolyse acide régénère un carbonyle et hydrolyse imine/acétal/nitrile, neutralisation libère une amine ou un acide sous forme neutre, déprotection restaure la fonction initiale, et

💡 Astuce mémo

Anhydre = Organométallique protégé : pas d’eau, pas d’alcool, sinon protonation détruit le réactif.

📊 Tableaux de synthèse

Bases et réactivité (énolate vs nucléophile)

Réducteurs classiques : douceur/force et fonctions visées

⚠️ Pièges & confusions fréquents

1. Confondre régiosélectivité et stéréosélectivité : la première vient de la stabilité de l’intermédiaire (énolate/carbocation), la seconde de l’approche sur la face la moins encombrée.
2. Croire que LDA est un nucléophile carboné : d’après le cours, LDA est une base forte, encombrée et peu nucléophile pour former un énolate sans addition nucléophile significative.
3. Oublier l’anhydre avec les organométalliques : l’eau/protons acides détruisent RMgX/RLi par réaction acido-basique et l’eau protonerait l’organométallique en RH.
4. Se tromper sur l’addition d’organométallique : aldéhyde → alcool secondaire sauf formaldéhyde → alcool primaire ; cétone → alcool tertiaire ; avec CO2 → acide carboxylique.
5. Mélanger addition 1,2 et 1,4 en énone : le cours dit nucléophile dur (RLi/RMgX) favorise 1,2 sur C=O, nucléophile mou (organocuprate) favorise 1,4 conjuguée.
6. Penser que NaBH4 réduit aussi les fonctions plus oxydées : le cours insiste que NaBH4 réduit surtout aldéhydes/cétones, alors que LiAlH4 réduit aussi esters, acides, amides, nitriles.
7. Confondre imine/énamine : amine primaire + C=O → imine (carbinolamine puis déshydratation), amine secondaire + C=O → énamine via ion iminium puis déprotonation en α.

✅ Checklist Examen

1. Rédiger la phrase mécanistique générale : attaque nucléophile sur centre électrophile puis protonation/déprotonation lors du traitement.
2. Expliquer comment le traitement acide final protonne l’alcoolate, hydrolyse l’intermédiaire ou régénère la fonction carbonyle.
3. Justifier régiosélectivité par la stabilité de l’intermédiaire (énolate le plus stable/carbocation le plus stabilisé) et stéréosélectivité par l’approche sur la face la moins encombrée.
4. Décrire l’acido-basicité via pKa : équilibre gouverné par les pKa et base déprotone efficacement un acide dont le pKa est inférieur à celui de son acide conjugué.
5. Savoir distinguer LDA (base forte encombrée peu nucléophile pour former sélectivement un énolate) de NaH (base forte déprotonante libérant H2) et de n-BuLi (base très forte organolithien, milieu strictement anhydre).
6. Décrire l’incompatibilité des organométalliques (RMgX/RLi) avec eau/alcools/acides/amines protonées et l’obligation d’un solvant anhydre.
7. Donner les résultats d’addition organométallique : aldéhyde → alcool secondaire sauf formaldéhyde → alcool primaire ; cétone → alcool tertiaire ; CO2 → acide carboxylique (carboxylation).
8. Expliquer l’addition 1,2/1,4 sur énone : nucléophile dur (RLi/RMgX) favorise 1,2 sur le carbonyle, nucléophile mou (organocuprate R2CuLi) favorise 1,4 conjuguée et l’addition 1,4 forme un énolate protoné à l’hydrolyse.
9. Pour l’énolate : rappeler que l’énolate a deux sites (O et C) et qu’en synthèse C–C l’attaque pour alkylation se fait généralement par le carbone.
10. Décrire la réaction de Michael : attaque sur le carbone β d’un système α,β-insaturé activé (accepteur de Michael) et rappeler que le carbonyle active la position α en stabilisant l’énolate.
11. Relier imines/iminiums/énamines : imine (amine primaire + C=O, élimination d’eau via carbinolamine), iminium/électrophilie, énamine (amine secondaire + C=O) comme équivalent nucléophile d’un énolate et hydrolyse acide de
12. Expliquer protection/déprotection des carbonyles : acétal/cétal formé avec diol + catalyse acide, acétal stable en milieu basique et hydrolysable en milieu acide aqueux pour régénérer le carbonyle.
13. Maîtriser les amines : basicité due au doublet libre, dépendance aux effets électroniques/solvatation, risque de suralkylation jusqu’au sel d’ammonium quaternaire et rôle de la synthèse de Gabriel pour obtenir une amine
14. Savoir nitriles : CN− nucléophile carboné (SN2 sur halogénure d’alkyle), nitrile allonge la chaîne, hydrolyse acide/basique → acide carboxylique, réduction LiAlH4 → amine primaire, et organomagnésien sur nitrile → interm