Revision sheet: Altérations moléculaires en oncologie

📋 Plan du Cours

1. Altérations moléculaires du récepteur EGFR et implications thérapeutiques en oncologie
2. Diagnostic histopathologique et analyses moléculaires des tumeurs cérébrales et colorectales
3. Rôle et interprétation de l’immunohistochimie dans le diagnostic et le suivi des cancers
4. Classification, caractéristiques et propriétés des tumeurs solides et leurs métastases
5. Principes, réglementation et aspects pratiques des essais cliniques en oncologie

📖 1. Altérations moléculaires du récepteur EGFR et implications thérapeutiques en oncologie

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur EGFR : Protéine membranaire dont l'amplification du gène entraîne une surexpression à la surface cellulaire et qui joue un rôle dans la signalisation cellulaire.
• Anomalies moléculaires des gènes : Modifications pathogènes des gènes, telles que mutations ou amplifications, détectées par des techniques comme le séquençage de nouvelle génération.
• Recherche d’anomalies moléculaires : Gènes EGFR, ALK, ROS-1 et PIK3CA afin de prescrire un anti-EGFR d.
• Mutation EGFR C797S : Demander une analyse moléculaire large par NGS par exemple, en s’assurant que les mécanismes de résistance les plus fréquents comme l’apparition d’une mutation EGFR C797S ou une amplification des gènes MET ou HER2 soient ciblés par la technique

📝 Points essentiels

• L'amplification du gène EGFR entraîne une surexpression du récepteur à la surface cellulaire.
• Certaines mutations activatrices du domaine tyrosine kinase du récepteur EGFR provoquent une activation constitutive.
• La mutation EGFR C797S est un mécanisme fréquent de résistance à Osimertinib.
• Le traitement par anticorps anti-EGFR est indiqué uniquement si le récepteur est exprimé et sans mutation de résistance.
• Après progression sous Osimertinib, une biopsie ou une analyse d'ADN tumoral circulant est recommandée pour détecter la résistance.
• Entraine une activation constitutive du récepteur EGFR par un changement de conformation du domaine tyrosine kinase d.

💡 À retenir

Comprendre les altérations du récepteur EGFR permet d'adapter les traitements ciblés et de gérer les résistances en oncologie.

📖 2. Diagnostic histopathologique et analyses moléculaires des tumeurs cérébrales et colorectales

🔑 Notions clés & Définitions

• Réponse : Réaction du tissu ou de la cellule à une intervention ou une anomalie.
• Système Mismatch Repair (MMR) : Système de réparation de l'ADN qui corrige les erreurs de réplication, dont la défaillance est associée à certains cancers.
• Diagnostic histopathologique au diagnostic mycologique : Examen microscopique des tissus ou prélèvements pour identifier des anomalies ou infections.

📝 Points essentiels

• La mutation IDH1 R132H est détectable par immunohistochimie et caractéristique de certains gliomes diffus.
• La recherche de mutation du promoteur TERT par NGS est importante pour le diagnostic et le pronostic des tumeurs cérébrales.
• La perte d’expression de MLH1 et PMS2 en immunohistochimie indique un déficit du système MMR dans les cancers colorectaux.
• La méthylation du promoteur MLH1 doit être recherchée pour différencier une origine sporadique d’une origine héréditaire.
• La sélection d’une zone riche en cellules tumorales est essentielle pour la fiabilité des analyses moléculaires.
• Il est nécessaire de rechercher d’abord une méthylation du promoteur de MLH1 pouvant révéler l’origine sporadique de la perte d’expression de MLH1 et donc écarter un syndrome de Lynch Le pathologiste sélectionne une zone tissulaire comportant 50% de cellules tumorales pour extraction d’ADN et analyses de biologie moléculaire.

💡 À retenir

L’intégration des analyses histopathologiques et moléculaires est cruciale pour un diagnostic précis et une stratification des tumeurs.

📖 3. Rôle et interprétation de l’immunohistochimie dans le diagnostic et le suivi des cancers

🔑 Notions clés & Définitions

• Immunohistochimie (IHC) : Technique d’analyse permettant de détecter la présence ou l’absence de protéines spécifiques dans les cellules tumorales en utilisant des anticorps marqués.
• Protéines du système MMR : Protéines impliquées dans la réparation des erreurs de réplication de l’ADN, telles que MLH1 et PMS2, dont l’expression peut être évaluée par immunohistochimie.
• Anticorps utilisés en immunohistochimie : Molécules qui se lient spécifiquement aux protéines cibles dans les tissus, permettant leur détection par immunohistochimie.

📝 Points essentiels

• L’IHC détecte la présence ou l’absence de protéines spécifiques dans les cellules tumorales, aidant au diagnostic.
• Une surexpression d’une protéine codée par un oncogène, détectée par IHC, indique souvent une amplification génique.
• La perte d’expression d’une protéine de gène suppresseur, détectée par IHC, peut indiquer une mutation perte de fonction.
• Les substitutions d’acides aminés ne sont généralement pas détectables par immunohistochimie.
• Un anticorps en IHC ne détecte pas toutes les mutations d’un même codon.
• Les substitution des acides aminés ne sont pas détectable en immunohistochimie.
• E – Si l’anticorps utilisé cible une protéine codée par un anti-oncogène (MLH1), le résultat attendu de l’IHC est une perte d’expression s’il existe une mutation perte de fonction du gène.

💡 À retenir

L’immunohistochimie est un outil clé pour interpréter l’expression protéique tumorale, orientant le diagnostic et les décisions thérapeutiques en oncologie.

📖 4. Classification, caractéristiques et propriétés des tumeurs solides et leurs métastases

🔑 Notions clés & Définitions

• Classification TNM : Système d’évaluation de la taille, de l’extension locale, de l’atteinte ganglionnaire et des métastases d’une tumeur.
• Carcinome in situ : Lésion précancéreuse où la lame basale est intacte, sans invasion des tissus sous-jacents.
• Transition épithélio-mésenchymateuse : Processus par lequel les cellules épithéliales acquièrent des propriétés migratoires, favorisant la dissémination.
• Métastases hépatiques d’un adénocarcinome : A – Adénopathie sus-claviculaire gauche d’un adénocarcinome gastrique B – Métastase pulmonaire d’un carcinome hépatique C – Carcinose péritonéale d’un adénocarcinome de l’ovaire D – Métastases hépatiques d’un adénocarcinome du caecum E – Métastases hépatiques d'un adénocarcinome du sigmoïde QCM 10/ Foie cardiaque : A – Il est second de la phase de congestion active B – Il est second à une insuffisance cardiaque droite ou globale C – Lésions de nécrose hépatique peuvent être observé D – Il peut se compliquer d’une fibrose mutilante E – Il est la conséquence d’une thrombose des veines sus-hépatiques SQI2 : Coupe histo A = en haut à gauche et C = en bas à gauche (image tiré des cas clinique gérome-deluche- perani vu en cours) QCM 1/ Mr 74 ans céphalées depuis plusieurs mois => IRM encéphalique montre volumineuse lésions hémisphère droit, qui ont été prélevés chirurgicalement : A – Lésion bien limité B – Aspect radiologique typique métastase cérébrale d’une tumeure solide C – Aspect radiologique typique d’un gliome diffus D – Coupe histologique A désigne ostéoclaste E – Coupe C = typique d’une prolifération vasculaire SQI6 QCM / Concernant les utilités de l’IHC (Immuno Histo Chimie) des pathologies cancéreuses : A – L’IHC a un intérêt pour préciser à la fois le diagnostic et le pronostic de la lésion étudiée.
• Sont des tumeurs : A – trichrome De Masson B – Pearls C – PAS D – bleu de toluidine E – bleu alcian QCM5 / concernant l'hémochromatose: A – c’est une variété de hémosidérine B – elle s’observe au cours des anémies hémolytiques et chez les patients transfusés C – sur une biopsie hépatique, elle se caractérise par une accumulation d’hemosiderine dans les hepatocytes et les espaces portés D – elle s’accompagne en l’absence de traitement, d’un risque de carcinome hépatocellulaire E – c’est une maladie génétique QCM7/ Concernant l’amylose: A- Les dépôts sont intracellulaires B- La substance amyloïde est colorée par le rouge Congo C- L’amylose du myélome est de type AL D- Il existe des formes d’amyloses généralisées et localisées E- Il peut exister une atteinte hépatique QCM X/ Concernant les sarcomes : A – Ce sont des tumeurs ubiquitaires B – Ils sont plus fréquents que les adénocarcinomes C – Le Sarcome de Kaposi est dû à HHV8 D – L’ostéosarcome est une tumeur du sujet âgé E – Les Léiomyosarcomes sont des tumeurs à différenciation musculaire striées , fréquent au niveau de l’endomètre QCM X/ Parmi les tableaux métastatiques suivants, quel est celui qui correspond à une dissémination hématogène de type porte ?

📝 Points essentiels

• Les carcinomes in situ sont des lésions précancéreuses sans invasion, avec lame basale intacte.
• Les métastases peuvent précéder la tumeur primitive et croissent indépendamment.
• La transition épithélio-mésenchymateuse permet aux cellules cancéreuses de migrer et de se disséminer.
• Les propriétés des cellules cancéreuses incluent inflammation, échappement à l’immortalisation, instabilité génomique et motilité accrue.
• Question 6 Quelle(s) sont/est la ou les propriétés des cellules cancéreuses ?
• Ce sont des lésions qui involuent facilement e.

💡 À retenir

Comprendre la classification TNM et les propriétés biologiques des tumeurs solides est essentiel pour évaluer leur agressivité et leur potentiel métastatique.

📖 5. Principes, réglementation et aspects pratiques des essais cliniques en oncologie

🔑 Notions clés & Définitions

• Consentement éclairé : Processus par lequel un patient reçoit une information complète sur les risques, bénéfices et alternatives d'un essai clinique, et donne son accord écrit avant son inclusion, sans condition liée à la présence de métastases.
• Effets secondaires : Réactions indésirables pouvant survenir lors d'un essai clinique, dont tout effet indésirable grave doit être signalé par l’investigateur au promoteur.
• Cette étude : Essai clinique soumis à une réglementation stricte visant à garantir la sécurité des patients et la validité scientifique des résultats.
• Concernant la pathologie vasculaire : Question 11 Concernant la pathologie vasculaire… a.

📝 Points essentiels

• Les essais cliniques de phase 3 comparent un traitement de référence à un nouveau traitement ou une nouvelle association thérapeutique.
• Le promoteur est responsable du financement et de la gestion administrative de l’essai clinique.
• L’investigateur doit informer le promoteur de tout effet indésirable grave survenant durant l’essai.
• Le consentement éclairé doit être obtenu par écrit avant l’inclusion du patient dans un essai clinique, indépendamment de la présence de métastases.
• L’autorisation de mise sur le marché est demandée auprès des autorités compétentes avant le début de l’essai pour minimiser les risques.

💡 À retenir

La conduite rigoureuse des essais cliniques repose sur une réglementation stricte garantissant la sécurité des patients et la validité scientifique des résultats.

📊 Tableaux de Synthèse

Comparaison des altérations moléculaires du récepteur EGFR

Type d'altération	Effet sur la protéine	Implication thérapeutique
Amplification du gène EGFR	Surexpression du récepteur	Indication à un traitement anti-EGFR
Mutations activatrices du domaine tyrosine kinase	Activation constitutive du récepteur	Cible des inhibiteurs de tyrosine kinase
Mutation EGFR C797S	Résistance à Osimertinib	Analyse par NGS pour détecter la résistance
Amplification des gènes MET ou HER2	Activation alternative du récepteur	Requiert une analyse spécifique pour ajuster le traitement

⚠️ Pièges & Confusions Fréquentes

1. Confusion entre amplification génique et mutation ponctuelle du gène EGFR
2. Interprétation erronée de la perte d’expression en immunohistochimie
3. Sous-estimation de la complexité des mécanismes de résistance à l’anti-EGFR
4. Erreur dans la sélection de la zone tumorale pour analyses moléculaires
5. Confusion entre mutation de résistance et mutation de sensibilité du gène EGFR
6. Mauvaise interprétation des résultats de l’immunohistochimie pour les protéines du système MMR
7. Confusion entre mutation du promoteur TERT et autres anomalies génétiques

✅ Checklist Examen

1. Vérifier la présence d’amplification du gène EGFR avant traitement anti-EGFR
2. Rechercher la mutation EGFR C797S en cas de progression sous Osimertinib
3. Utiliser la NGS pour analyser les mécanismes de résistance
4. Sélectionner une zone riche en cellules tumorales pour les analyses moléculaires
5. Interpréter correctement les résultats d’immunohistochimie pour MLH1 et PMS2
6. Différencier mutation sporadique et héréditaire par analyse de méthylation du promoteur MLH1
7. Vérifier l’expression des protéines du système MMR par immunohistochimie
8. Respecter la réglementation lors des essais cliniques en oncologie
9. Obtenir un consentement éclairé écrit avant l’inclusion dans un essai clinique
10. Signaler tout effet indésirable grave lors des essais cliniques
11. Assurer la conformité réglementaire pour la mise sur le marché des traitements