Revision sheet: Métabolisme du fer et hepcidine

📋 Plan du Cours

1. Rôles et formes du fer
2. Absorption et transport du fer
3. Utilisation, stockage et recyclage
4. Régulation cellulaire et systémique
5. Hepcidine, régulateur central
6. Inflammation et dosage de l’hepcidine
7. Bilan martial chez le chien et le chat
8. Interprétation des marqueurs érythrocytaires
9. Perspectives vétérinaires

📖 1. Rôles et formes du fer

🔑 Notions clés & Définitions

• Fer : Un oligoélément essentiel, notamment comme cofacteur de l’hémoglobine, de la myoglobine, des catalases, des peroxydases et des cytochromes, ainsi que pour la synthèse de l’ADN, la prolifération et la différenciation cellulaires.

📝 Points essentiels

• Le fer existe principalement sous forme ferreuse Fe2+, réductrice, et sous forme ferrique Fe3+, oxydante.

• La régulation générale du métabolisme du fer dépend principalement de l’hepcidine.

📖 2. Absorption et transport du fer

🔑 Notions clés & Définitions

• Transferrine : Une β-globuline synthétisée par le foie qui transporte le fer ferrique en liant deux ions Fe3+ et constitue une protéine négative de l’inflammation.

★ À maîtriser

• L’absorption du fer non héminique comprend la réduction de Fe3+ en Fe2+, l’entrée de Fe2+ dans l’entérocyte, son stockage dans la ferritine ou son exportation par la ferroportine, puis son oxydation en Fe3+ avant sa prise en charge par la transferrine.

📌 Dans le duodénum proximal, Fe3+ doit être réduit en Fe2+ avant son absorption, car Fe3+ devient insoluble lorsque le pH dépasse 3 alors que Fe2+ reste soluble jusqu’à un pH de 7.

• La ferroportine exporte le fer de l’entérocyte vers la circulation portale, puis l’héphaestine ou la céruloplasmine oxyde Fe2+ en Fe3+.

📐 Formule — Le pourcentage de saturation de la transferrine se calcule par $\text{Saturation} = \frac{\text{fer sérique}}{\text{TIBC}} \times 100$ et vaut habituellement 20 à 60 % chez la plupart des mammifères.

Compléments

• Le cytochrome b duodénal, ou Dcytb, réduit Fe3+ en Fe2+ à la surface de la bordure en brosse des entérocytes.

• DMT1 transporte Fe2+ dans l’entérocyte et peut également transporter le manganèse, le cuivre et le zinc.

• Le fer héminique peut entrer dans l’entérocyte par HCP1, puis l’hème est dégradée par l’hème oxygénase avant le stockage du fer dans la ferritine ou son exportation par la ferroportine.

📖 3. Utilisation, stockage et recyclage

🔑 Notions clés & Définitions

• Ferritine : Une protéine intracellulaire ubiquitaire, principalement synthétisée par le foie, qui stocke le fer sous forme Fe3+ et peut contenir jusqu’à 4500 atomes de fer.

★ À maîtriser

• Le cycle de la transferrine comprend la fixation de la transferrine ferrique à TfR1, l’endocytose, la libération et la réduction de Fe3+ dans l’endosome, l’export de Fe2+ par DMT1, puis le recyclage du complexe Tf/TfR1 à la membrane.

• Plus des deux tiers du fer de l’organisme se trouvent dans: l’hémoglobine des érythrocytes matures et des précurseurs érythroïdes, 10 à 15 % dans la myoglobine et les enzymes ou cytochromes, et 20 à 25 % dans les hépatocytes, les macrophages

• Les macrophages spléniques et hépatiques phagocytent les érythrocytes sénescents, libèrent Fe2+ de l’hème par l’hème oxygénase, puis stockent le fer dans la ferritine ou l’exportent par la ferroportine avant son oxydation et son transport par la transferrine.

Compléments

• TfR1 est présent sur presque toutes les cellules et fortement exprimé par les précurseurs érythroïdes médullaires, les lymphocytes activés et les hépatocytes.

• L’hémosidérine est un pigment insoluble contenant de l’hydroxyde ferrique, probablement dérivé de la ferritine, et détectable par la coloration de Perls ou bleu de Prusse.

📖 4. Régulation cellulaire et systémique

★ À maîtriser

• Lorsque le fer cellulaire est élevé, la ferritine est synthétisée et TfR1 est inhibé, tandis qu’en hyposidérémie la ferritine diminue et TfR1 augmente.

• En carence martiale, la fixation des IRP aux IRE inhibe la traduction de la ferritine et favorise celle du TfR1, tandis qu’en excès de fer les effets sont inversés.

• L’homéostasie du fer régule principalement son absorption intestinale, son utilisation pour l’érythropoïèse, son recyclage depuis les érythrocytes sénescents et son stockage dans les hépatocytes et les macrophages.

Compléments

• Les protéines IRP régulent post-transcriptionnellement la traduction en se fixant aux éléments IRE présents sur les ARN messagers de la ferritine et de TfR1.

• L’excrétion intestinale du fer n’est pas régulée.

📖 5. Hepcidine, régulateur central

🔑 Notions clés & Définitions

• Hepcidine : Une hormone hépatique de 25 acides aminés, synthétisée comme préprohepcidine, qui constitue le principal régulateur de l’homéostasie du fer.

📝 Points essentiels

• L’hepcidine se lie à la ferroportine membranaire des entérocytes, des macrophages et des hépatocytes, provoque son internalisation et son inactivation, puis entraîne une rétention cellulaire du fer et une hyposidérémie.

• L’augmentation de l’hepcidine piège le fer alimentaire dans les entérocytes, empêche la sortie du fer recyclé des macrophages et bloque la mobilisation du fer stocké dans les hépatocytes.

📖 6. Inflammation et dosage de l’hepcidine

🔑 Notions clés & Définitions

• Anémie inflammatoire chronique : Résulte d’une séquestration accrue du fer dans les entérocytes, les macrophages et les hépatocytes sous l’effet de l’hepcidine, malgré des réserves normales ou augmentées.

★ À maîtriser

• L’expression de l’hepcidine augmente lors d’hypersidérémie, d’augmentation du fer hépatique et d’inflammation, mais diminue lors d’anémie et d’hypoxie afin d’augmenter le fer disponible pour l’érythropoïèse.

• Lors d’inflammation chronique, l’IL-6 produite notamment par les macrophages et les lymphocytes T stimule fortement la synthèse hépatique d’hepcidine.

• Le dosage de l’hepcidine présente des enjeux diagnostiques pour distinguer carence martiale et inflammation, pronostiques dans certaines maladies, et thérapeutiques pour envisager des traitements anti-hepcidine.

Compléments

• L’anémie inflammatoire chronique est d’abord normocytaire, normochrome et hyporégénérative, puis devient généralement microcytaire et hypochrome après plusieurs semaines.

💡 Astuce mémo

IL-6 augmente l’hepcidine et provoque une hyposidérémie

📖 7. Bilan martial chez le chien et le chat

★ À maîtriser

• Une sidérémie basse peut correspondre à une carence vraie ou à une inflammation chronique, car l’inflammation séquestre le fer malgré des réserves normales ou augmentées.

• La TIBC est basse lors d’inflammation, d’insuffisance hépatique et de pertes majeures de protéines, tandis qu’elle reste le plus souvent dans les valeurs usuelles lors de carence en fer chez le chien.

• La ferritinémie est augmentée lors d’inflammation et de maladie hépatique, mais elle est théoriquement corrélée aux réserves de fer en l’absence de ces deux situations.

Compléments

• Chez le chien, la sidérémie varie selon le moment de la journée et elle est plus élevée le matin.

• La coloration de Perls met en évidence l’hémosidérine dans la moelle, la rate et le foie, mais la moelle hématopoïétique du chat sain est négative par cette coloration.

📖 8. Interprétation des marqueurs érythrocytaires

★ À maîtriser

• Le contenu en hémoglobine des réticulocytes diminue en quelques jours lors de carence martiale, alors que le volume globulaire moyen diminue significativement après plusieurs semaines.

• Une carence en fer réduit la synthèse d’hémoglobine, entraîne des divisions supplémentaires des précurseurs érythroïdes et provoque une microcytose, puis une hypochromie si elle persiste.

• Les paramètres réticulocytaires peuvent détecter plus précocement une carence martiale canine que le VGM, mais ils ne distinguent pas une carence vraie d’une pseudo-carence inflammatoire.

Compléments

• Chez le chat, une étude n’a pas montré de plus-value significative des paramètres réticulocytaires pour détecter précocement une carence en fer.

• Le VGM et la TCMH sont des marqueurs utiles à investiguer en cas de suspicion de carence en fer.

💡 Astuce mémo

Réticulocytes avant VGM, puis hypochromie

📖 9. Perspectives vétérinaires

★ À maîtriser

• La mesure de l’hepcidine canine n’est pas disponible en routine et les études publiées utilisent principalement la spectrométrie de masse et la chromatographie en phase liquide.

Compléments

• Lors de carence nutritionnelle expérimentale en fer chez le chien, l’expression du gène de l’hepcidine diminue tandis que celle du récepteur à la transferrine augmente.

• Chez le chat atteint d’insuffisance rénale chronique, une étude de 2017 rapporte une concentration d’hepcidine plus élevée, sans lien pronostique évident avec le grade de l’insuffisance rénale.

📊 Tableaux de synthèse

Principaux marqueurs du bilan martial

Marqueur	Modification ou intérêt	Limite principale
Sidérémie	Basse en carence et en inflammation	Ne reflète pas les réserves et varie dans la journée
TIBC	Basse en inflammation, insuffisance hépatique et pertes protéiques	Modifiée dans de nombreuses affections
Ferritine	Corrélée aux réserves hors inflammation ou maladie hépatique	Augmente comme protéine de phase aiguë
Paramètres réticulocytaires	Détection plus précoce chez le chien	Ne distinguent pas carence vraie et inflammation