Revision sheet: Quinolones et relation structure-activité

📋 Plan du Cours

1. Origine et premières quinolones
2. Générations et spectres antibactériens
3. Fluorquinolones de deuxième génération
4. Troisième génération et dés-fluoroquinolones
5. Déterminants structuraux de l’activité
6. Mécanisme et tolérance clinique

📖 1. Origine et premières quinolones

★ À maîtriser

• En 1962, la première quinolone a été synthétisée directement à partir de la 7-chloroquinoléine.

• L’introduction d’un groupe pipérazinyle en C7 dans l’acide nalidixique a prolongé la demi-vie, amélioré l’absorption orale et permis une activité contre Pseudomonas aeruginosa.

Compléments

• En 1958, la 7-chloroquinoléine, sous-produit de la synthèse de la chloroquine, a révélé une activité antibactérienne.

💡 Astuce mémo

1958 : découverte antibactérienne → 1962 : première synthèse

📖 2. Générations et spectres antibactériens

🔑 Notions clés & Définitions

• Quinolones de première génération : Comme les acides nalidixique, oxolinique et pipémidique, sont presque désuètes, s’administrent surtout par voie orale dans les infections urinaires et sont généralement inactives contre Pseudomonas aeruginosa, avec des résistances fréquentes.

💡 Astuce mémo

Première génération urinaire et limitée, générations suivantes plus larges mais plus exposées aux effets indésirables

📖 3. Fluorquinolones de deuxième génération

🔑 Notions clés & Définitions

• Fluoroquinolones : Sont des quinolones auxquelles un atome de fluor a été incorporé en position C6, ce qui augmente notamment l’activité contre les bactéries Gram positives.

★ À maîtriser

• La deuxième génération comprend notamment:
  • la norfloxacine
  • la ciprofloxacine
  • l’ofloxacine

Compléments

• La norfloxacine couvre les bactéries Gram négatives, y compris Pseudomonas aeruginosa, mais atteint des concentrations plasmatiques inférieures à celles des autres fluoroquinolones et s’utilise seulement par voie orale.

💡 Astuce mémo

Le fluor en C6 élargit la portée antibactérienne

📖 4. Troisième génération et dés-fluoroquinolones

🔑 Notions clés & Définitions

• Quinolones de troisième génération : Sont un groupe en expansion de fluoroquinolones bi- et trifluorées, caractérisées par une demi-vie plus longue ou un spectre plus large incluant des bactéries intracellulaires et des anaérobies, mais aussi par davantage d’effets secondaires.
• Dés-fluoroquinolones : Comme la garénoxacine, constituent la classe la plus récente de quinolones et ne possèdent pas de fluor en position 6, ce fluor étant associé à une génotoxicité ; elles ont une activité améliorée contre les staphylocoques.

💡 Astuce mémo

Fluor en C6 : activité accrue mais génotoxicité possible ; absence de fluor : activité améliorée contre les staphylocoques

📖 5. Déterminants structuraux de l’activité

★ À maîtriser

📌 La présence d’un groupe carboxyle en C3 et d’un atome d’oxygène exocyclique en C4 est fondamentale pour l’activité antibactérienne des quinolones.

• Les groupes hydrophobes favorisant la puissance en R1 sont:
  • le cyclopropyle
  • le méthyle
  • l’éthyle

📌 Un atome de fluor en position 6 augmente l’activité antibactérienne, mais contribue aussi à l’augmentation de la génotoxicité et de la cytotoxicité.

• Les substituants en C7 déterminent le spectre d’action, la biodisponibilité et les réactions indésirables ; les plus courants sont des groupes cycliques azotés comme la pipérazine et la pyrrolidine.

Compléments

📌 Les substituants volumineux, les halogènes et le méthoxyle en R5 diminuent fortement l’activité antibactérienne, tandis que NH2 et CH3 peuvent être introduits à cette position, qui porte le plus souvent un hydrogène.

• L’introduction de groupes méthyle sur les substituants azotés de C7 augmente l’absorption orale et l’activité contre les bactéries Gram positives.

📌 En position 8, un substituant halogéné augmente l’activité in vitro contre les bactéries Gram positives mais peut provoquer une phototoxicité, tandis qu’un groupe méthoxyle augmente l’activité contre les bactéries Gram positives et les anaérobies sans problèmes de phototoxicité ni de cytotoxicité rapportés dans le cours.

💡 Astuce mémo

Substitutions structurales → modification de l’activité, du spectre, de la biodisponibilité et des effets indésirables

📖 6. Mécanisme et tolérance clinique

★ À maîtriser

• Les quinolones sont des antibactériens bactéricides qui inhibent la réplication et la transcription de l’ADN bactérien en ciblant la topoisomérase IV chez les bactéries Gram positives et la topoisomérase II, ou ADN gyrase, chez les bactéries Gram négatives.

• Le spectre des quinolones couvre de nombreux microorganismes Gram positifs et Gram négatifs, notamment les staphylocoques résistants à la méticilline et Pseudomonas aeruginosa.

📌 Les fluoroquinolones ne sont pas approuvées chez les enfants et les adolescents, car des essais préliminaires chez l’animal ont révélé une toxicité du cartilage.

Compléments

📌 Les fluoroquinolones de deuxième génération sont généralement bien tolérées, avec des effets gastro-intestinaux, neurologiques, cutanés, d’hypersensibilité et éventuellement une néphrotoxicité, généralement peu graves et réversibles.

💡 Astuce mémo

Topoisomérase IV chez les Gram positifs, ADN gyrase chez les Gram négatifs

📊 Tableaux de synthèse

Comparaison des générations

Génération	Caractéristiques	Limites
Première	Usage oral surtout urinaire	Peu active contre Pseudomonas aeruginosa ; résistances fréquentes
Deuxième	Fluoroquinolones monofluorées ; voie orale ou parentérale	Norfloxacine seulement orale et concentrations plasmatiques plus faibles
Troisième	Fluoroquinolones bi- et trifluorées ; spectre ou demi-vie accrus	Davantage d’effets secondaires
Dés-fluoroquinolones	Absence de fluor en C6 ; activité améliorée contre les staphylocoques	Classe récente