Lernzettel: Principes de la pharmacocinétique et élimination

📋 Plan du Cours

1. Principes fondamentaux et phases de la pharmacocinétique
2. Facteurs influençant la résorption digestive des médicaments
3. Pharmacocinétique : distribution, métabolisation et élimination des médicaments
4. Tests biologiques et marqueurs du syndrome inflammatoire
5. Phases et enzymes de la métabolisation médicamenteuse, notamment cytochromes P450
6. Fonction rénale : anatomie, néphrons et mécanismes de transport des médicaments
7. Filtration glomérulaire, sécrétion et réabsorption tubulaires dans l’élimination médicamenteuse
8. Adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale et impact sur l’élimination

📖 1. Principes fondamentaux et phases de la pharmacocinétique

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacocinétique : Discipline qui étudie le devenir des médicaments dans l’organisme en fonction du temps, en analysant les processus d’absorption, distribution, transformation et élimination, à partir de la mesure expérimentale des concentrations dans le sang et les tissus.
• Phase pharmaceutique : Étape correspondant à la dissolution du principe actif contenu dans la forme pharmaceutique, préalable nécessaire à la résorption digestive.
• Phase pharmacodynamique : Phase qui concerne l’effet pharmacologique résultant de la concentration du principe actif au site d’action.

📝 Points essentiels

• La phase pharmaceutique correspond à la dissolution du principe actif dans la forme pharmaceutique.
• La phase pharmacocinétique comprend la résorption digestive, la distribution sanguine et tissulaire, la métabolisation et l’élimination.

💡 À retenir

La pharmacocinétique est une succession de phases distinctes qui relient la dose administrée à l’effet pharmacologique observé.

📖 2. Facteurs influençant la résorption digestive des médicaments

🔑 Notions clés & Définitions

• Résorption digestive : Processus par lequel un médicament passe dans le sang principalement au niveau de l’intestin, favorisé par la présence de microvillosités, de cellules épithéliales absorbantes et de capillaires sanguins.
• Ionisation au pH digestif : Proportion de la forme non ionisée d’un médicament déterminée par le pH du milieu digestif, cette forme non ionisée diffusant plus facilement à travers les membranes biologiques.

📝 Points essentiels

• La résorption digestive se fait principalement dans l’intestin, favorisée par microvillosités et capillaires sanguins.
• La vitesse de résorption est généralement inférieure à la vitesse de dissolution lors de la phase pharmaceutique.
• DENOOZ, Pharmacocinétique / 12 RESORPTION DIGESTIVE Paramètres d’influence La plupart des médicaments sont de petites molécules, d’un poids moléculaire < 1000 →→→→ traversent les membranes biologiques par diffusion lorsqu’ils ne sont pas chargés électriquement  importance du pH du milieu Puisque la plupart des médicaments sont soit des acides faibles, soit des bases faibles, soit des agents amphotères le pH du milieu de dissolution déterminera l’importance de la fraction soluble non ionisée qui diffusera à travers la membrane FORME NON IONISEE 11 12 7 Dr R.

💡 À retenir

Les propriétés physico-chimiques du médicament, telles que l’ionisation au pH digestif et la lipophilie de la forme non ionisée, conditionnent son absorption efficace dans le milieu digestif.

📖 3. Pharmacocinétique : distribution, métabolisation et élimination des médicaments

🔑 Notions clés & Définitions

• Effet de premier passage : DENOOZ, Pharmacocinétique / 17 EFFETS DE PREMIER PASSAGE Quantité médicament administrée (MT) Tube digestif Foie Poumon Sang périphérique MD MF MP Msang
• Élimination (urinaire : Le processus par lequel le médicament est excrété principalement par les reins dans l'urine, contribuant à la réduction de sa concentration plasmatique.
• Distribution tissulaire (volume de distribution : Un volume fictif qui représente la répartition apparente du médicament entre le plasma et les tissus, utilisé pour estimer la quantité de médicament dans l'organisme.

📝 Points essentiels

• La distribution sanguine implique la liaison aux protéines plasmatiques et la distribution tissulaire dépend du volume de distribution, débit sanguin et affinité tissulaire.
• La biotransformation transforme le médicament en métabolites via des réactions enzymatiques.
• L’élimination se fait principalement par voie urinaire et biliaire, influençant la concentration plasmatique du médicament.
• DENOOZ, Pharmacocinétique / 21 Compartiment sanguin M + P Ka Kd MP pH pKa MI MNI albumines αααα1- GPA lipoprotéines IgG MNI K1 K3 K4 K2 Compartiment tissulaire P - états pathologiques (cirrhose) - compétition entre deux médicaments MP M P Médicaments Acides Basiques +++ - - - + +++ ++ négligeable sauf d-tubocurarine pancuronium LIAISON AUX PROTEINES PLASMATIQUES Dr R.

💡 À retenir

La distribution sanguine implique la liaison aux protéines plasmatiques et la distribution tissulaire dépend du volume de distribution, débit sanguin et affinité tissulaire.

📖 4. Tests biologiques et marqueurs du syndrome inflammatoire

🔑 Notions clés & Définitions

• Syndrome inflammatoire : état caractérisé par une activation du processus inflammatoire, détecté par des tests de floculation et électrophorèse des protéines plasmatiques, qui révèlent une augmentation de protéines spécifiques.

• Tests de floculation : techniques permettant d’observer la précipitation ou la coagulation de protéines plasmatiques en réponse à des antigènes ou des réactifs, indicateurs sensibles du syndrome inflammatoire.

• Marqueurs sérologiques : composants sanguins dont la concentration varie lors de l’inflammation, notamment les immunoglobulines (IgA, IgG, IgM), la haptoglobine et le complément, qui reflètent l’état inflammatoire.

📝 Points essentiels

• Le syndrome inflammatoire est détecté par des tests de floculation et par électrophorèse des protéines plasmatiques, qui mettent en évidence une augmentation de protéines spécifiques. Parmi celles-ci, la CRP (C-reactive protein) et l’α1GPA (α1-globuline principale associée à l’inflammation) sont des marqueurs particulièrement sensibles. Les marqueurs sérologiques incluent diverses immunoglobulines (IgA, IgG, IgM), la haptoglobine et le complément, dont la concentration fluctue lors de l’état inflammatoire. Les tests biologiques permettent aussi d’évaluer l’atteinte cellulaire hépatique à travers des enzymes telles que TGO, TGP, LDH et leurs isoenzymes, qui indiquent une lésion ou une activité cellulaire hépatique anormale.

💡 À retenir

L’utilisation combinée des marqueurs spécifiques, notamment la CRP, l’α1GPA et les immunoglobulines, permet de diagnostiquer et de suivre efficacement le syndrome inflammatoire. Les tests biochimiques d’atteinte cellulaire hépatique complètent cette évaluation en détectant les lésions ou dysfonctionnements du foie.

📖 5. Phases et enzymes de la métabolisation médicamenteuse, notamment cytochromes P450

🔑 Notions clés & Définitions

• Cytochromes P450 : Hémoprotéines ubiquistes contenant un noyau hémique avec du fer (Fe3+), caractérisées par une grande variabilité isoenzymatique, impliquées dans la métabolisation des médicaments et d'autres substances.
• PHASE I Enzymes de fonctionnalisation : Enzymes principalement responsables des réactions de fonctionnalisation comme l'oxydation, l'hydroxylation et la réduction, qui modifient chimiquement les médicaments pour augmenter leur hydrosolubilité.

📝 Points essentiels

• La phase III implique l’expulsion des métabolites via des pompes à efflux telles que PgP et MRP.
• Les cytochromes P450 sont des hémoprotéines ubiquistes avec une grande variabilité isoenzymatique, notamment CYP3A4, 1A2, 2D6, 2C9, 2E1.
• Le polymorphisme génétique du CYP2D6 influence la métabolisation et la réponse aux médicaments.
• DENOOZ, Pharmacocinétique / 37 LA METABOLISATION PHASE I Fonctionnalisation Oxydation Hydroxylation Réduction PHASE II Conjugaison PHASE III Expulsion Méthylation Sulfoconjugaison Glucuronoconjugaison Pompes à efflux PgP MRP X X XORXOH XOR Phase I Phase II Phase III Elimination XOH Ex: PgP Cellule Ex: CYP450 Ex: MRP O2 Dr R.

💡 À retenir

Maîtriser les différentes phases enzymatiques de la métabolisation et le rôle central des cytochromes P450 dans la variabilité pharmacocinétique.

📖 6. Fonction rénale : anatomie, néphrons et mécanismes de transport des médicaments

🔑 Notions clés & Définitions

• Corpuscule rénal : Structure du néphron composée de la capsule glomérulaire et du glomérule, où s'effectue la filtration initiale du sang.
• FONCTION RENALE : Ensemble des processus assurant la régulation de l'eau et des électrolytes, le maintien du pH sanguin, l'excrétion des déchets endogènes et exogènes, ainsi que la participation au métabolisme endocrinien.
• Papille rénale : Extrémité de la pyramide de Malpighi qui s'ouvre dans le calice rénal, permettant le passage de l'urine vers le système collecteur.
• FONCTION HEPATIQUE : Organisation du lobule hépatique comprenant un système vasculaire d'apport sanguin, des espaces interlobulaires, des sinusoïdes hépatiques et des cellules hépatocytaires disposées en travées.

📝 Points essentiels

• Le rein comporte une zone corticale externe et une zone médullaire interne, avec 8 à 16 pyramides de Malpighi dont la papille rénale débouche dans le calice.
• Chaque rein contient environ un million de néphrons, divisés en néphrons corticaux et juxta-médullaires, comprenant un corpuscule rénal et un tubule rénal.
• Le néphron comprend un corpuscule rénal (capsule glomérulaire et glomérule) et un tubule (proximal, anse de Henlé, distal), responsables de la filtration et du transport des substances.

💡 À retenir

L'anatomie rénale, avec ses néphrons et ses mécanismes de transport, est essentielle pour comprendre l'élimination médicamenteuse.

📖 7. Filtration glomérulaire, sécrétion et réabsorption tubulaires dans l’élimination médicamenteuse

🔑 Notions clés & Définitions

• Filtration glomérulaire : Processus unidirectionnel au niveau du glomérule rénal permettant le passage du plasma vers l'urine primitive, dépendant du débit sanguin rénal, du poids moléculaire, du degré de fixation protéique et de l'ionisation du médicament.
• Sécrétion tubulaire : Transport actif saturable au niveau des tubules rénaux, influencé par le débit capillaire péritubulaire et les propriétés physico-chimiques du médicament, permettant le passage du médicament du sang vers le tubule.
• Réabsorption tubulaire : Mécanisme passif au niveau des tubules rénaux, dépendant du gradient de concentration entre le tubule et le sang ainsi que de la forme non ionisée du médicament, permettant le retour du médicament du tubule vers le sang.

📝 Points essentiels

• La quantité de médicament excrétée dans l’urine est fonction de la somme des processus de filtration, sécrétion et réabsorption tubulaires.
• La filtration glomérulaire est un processus unidirectionnel dépendant du débit sanguin rénal, poids moléculaire et ionisation du médicament.
• DENOOZ, Pharmacocinétique / 55 FILTRATION GLOMÉRULAIRE (voie unidirectionnelle) dépend - du débit sanguin rénal - du PM, du degré de fixation protéique - du degré d'ionisation du médicament (et de la lipophilie de la forme non ionisée) FONCTION TUBULAIRE (voie bidirectionnelle) dépend - en ce qui concerne la SÉCRÉTION TUBULAIRE (transport actif, saturable - polythérapies !) - du débit capillaire péritubulaire - du degré d’ionisation du médicament (et de la lipophilie de la forme non ionisée) - en ce qui concerne la RÉABSORPTION TUBULAIRE (mécanisme passif) - du gradient de concentration entre le milieu tubulaire et sanguin - du degré d’ionisation du médicament (et de la lipophilie de la forme non ionisée) MECANISMES DE TRANSPORT AU NIVEAU DU REIN - MEDICAMENTS LA FONCTION RENALE Dr R.

💡 À retenir

La quantité de médicament excrétée dans l’urine est fonction de la somme des processus de filtration, sécrétion et réabsorption tubulaires.

📖 8. Adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale et impact sur l’élimination

🔑 Notions clés & Définitions

• Insuffisance rénale : Diminution progressive de la filtration glomérulaire et de la sécrétion tubulaire, entraînant une altération de la fonction rénale.
• Adaptation posologique : Ajustement de la dose ou de la fréquence d’administration des médicaments pour prévenir la toxicité, basé sur le contrôle thérapeutique et la fonction d’élimination rénale.

📝 Points essentiels

• La clairance rénale, mesurée notamment par la créatinine, reflète la capacité d’élimination des médicaments par le rein.
• L’insuffisance rénale modifie la biodisponibilité des médicaments par altération de la distribution plasmatique, de la biotransformation hépatique et de l’excrétion rénale.
• L’adaptation posologique est nécessaire pour éviter la toxicité médicamenteuse en cas d’insuffisance rénale, basée sur le contrôle thérapeutique et la clairance rénale.

💡 À retenir

Savoir ajuster la posologie des médicaments en fonction de la fonction rénale est essentiel pour garantir efficacité et sécurité.

📊 Tableaux de Synthèse

Phases de la pharmacocinétique

Facteurs influençant la résorption digestive

⚠️ Pièges & Confusions Fréquentes

1. Confusion entre phases de la pharmacocinétique et phases pharmaceutiques.
2. Sous-estimer l'impact du pH digestif sur l'ionisation et l'absorption.
3. Confondre distribution tissulaire et volume de distribution.
4. Ignorer l'effet de premier passage hépatique.
5. Ne pas distinguer la sécrétion tubulaire de la réabsorption.
6. Omettre l'impact de l'insuffisance rénale sur l'élimination.
7. Confondre marqueurs sérologiques et tests de floculation.

✅ Checklist Examen

1. Comprendre la différence entre phases pharmaceutique et pharmacocinétique.
2. Savoir comment le pH influence la résorption digestive.
3. Identifier les principaux cytochromes P450 et leur rôle.
4. Expliquer le mécanisme de filtration glomérulaire.
5. Connaître les mécanismes de sécrétion et réabsorption tubulaires.
6. Savoir ajuster la posologie en cas d'insuffisance rénale.
7. Différencier marqueurs biologiques et tests de laboratoire.
8. Comprendre l'effet de premier passage sur la biodisponibilité.
9. Identifier les facteurs influençant la distribution tissulaire.
10. Connaître les enzymes impliquées dans la métabolisation hépatique.
11. Savoir comment la lipophilie influence l'absorption.
12. Maîtriser les mécanismes d'expulsion des métabolites.