Scheda di revisione: Anxiolytiques et antipsychotiques

📋 Plan du Cours

1. Anxiété et familles anxiolytiques
2. Origines historiques des benzodiazépines
3. Découverte du chlordiazépoxide
4. Structures et dérivés benzodiazépiniques
5. Relation structure-activité
6. Pharmacocinétique et prodrogues
7. Mécanisme et risques des benzodiazépines
8. Antipsychotiques et neuroléptiques

📅 Repères chronologiques

1. 1950La chlorpromazine est introduite comme antipsychotique et dérive de la prométhazine, un antihistaminique. — Paul Charpentier, Rhône-Poulenc, 1950
2. 1955Le méprobamate est introduit comme alternative initiale aux barbituriques sédatifs dans le traitement de l’anxiété.
3. 1957Le chlordiazépoxide a été identifié après la cristallisation fortuite d’un composé synthétisé deux ans auparavant et la découverte de ses effets hypnotiques et sédatifs.
4. 1960Le chlordiazépoxide, commercialisé sous le nom de Librium®, est obtenu.

📖 1. Anxiété et familles anxiolytiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Anxiété : Syndrome caractérisé par des sentiments irréalistes ou excessifs d’appréhension, de préoccupation, d’incertitude et de peur, accompagnés de troubles respiratoires, de la pression artérielle et du tonus musculaire.

★ À maîtriser

• Les anxiolytiques peuvent traiter les symptômes suivants:
  • anxiété
  • panique
  • dysphorie
  • obsessions
  • compulsions
  • peurs irrationnelles
  • phobies
  • stress post-traumatique

Compléments

• Les anxiolytiques peuvent aussi être utilisés comme sédatifs, hypnotiques, anesthésiques et relaxants musculaires.

💡 Astuce mémo

Anxiolytiques : anxiété ; antipsychotiques : psychoses.

📖 2. Origines historiques des benzodiazépines

📝 Points essentiels

• La méfénésine, introduite en 1946, est un relaxant musculaire et sédatif de faible puissance, à courte durée d’action et rapidement métabolisé.

• La recherche issue de la méfénésine a conduit au carbamate de méfénésine, au 2,2-diéthylpropanediol, au méprobamate, au tibamate et à des dérivés du méprobamate et du tibamate.

💡 Astuce mémo

Méfénésine → méprobamate → benzodiazépines.

📖 3. Découverte du chlordiazépoxide

📝 Points essentiels

• Leo Sternbach a synthétisé et étudié des aminoquinazolines chez Roche, en Suisse, dans la recherche de nouveaux agents tranquillisants.

💡 Astuce mémo

Cristallisation fortuite → nouveaux tests → activité sédative.

📖 4. Structures et dérivés benzodiazépiniques

🔑 Notions clés & Définitions

• Benzodiazépines : Composés comportant un noyau benzénique fusionné à un cycle diazépinique à sept chaînons.

★ À maîtriser

• Le diazépam, commercialisé sous le nom de Valium® en 1963, possède des activités anxiolytique, relaxante musculaire et anticonvulsivante.

• Le midazolam possède un cycle imidazole qui s’ouvre à pH acide pour permettre la dissolution aqueuse injectable, puis se referme au pH physiologique, augmentant sa lipophilie, sa pénétration cérébrale et sa puissance.

Compléments

• Le tétrazépam présente une activité sédative, hypnotique et anticonvulsivante inférieure à celle du diazépam, mais une activité relaxante musculaire et analgésique supérieure.

📖 5. Relation structure-activité

★ À maîtriser

📌 Dans les benzodiazépines, les groupes électroattracteurs comme Cl, NO₂ et CF₃ augmentent l’activité, tandis que les groupes électrodonneurs comme CH₃ et OCH₃ la diminuent.

Compléments

📌 Le phényle en position C5 contribue favorablement aux interactions hydrophobes et stériques avec le récepteur, tandis que d’autres substituants en C5 diminuent l’activité.

📌 La saturation de la double liaison du cycle benzodiazépinique diminue l’activité.

• Les dérivés 3-méthyl possèdent un carbone asymétrique dont seul l’isomère S est actif, tandis que le lorazépam et l’oxazépam sont commercialisés comme mélanges racémiques.

💡 Astuce mémo

Groupes électroattracteurs : activité accrue ; groupes électrodonneurs : activité réduite.

📖 6. Pharmacocinétique et prodrogues

★ À maîtriser

• Les benzodiazépines sont rapidement absorbées par voie orale, diffusent vers le système nerveux central, traversent le placenta, subissent un métabolisme hépatique puis sont excrétées.

📌 Les benzodiazépines sont classées selon leur durée d’action en formes ultra-courtes, courtes, moyennes et longues.

Compléments

• Les principales réactions métaboliques sont:

  • hydrolyse
  • hydroxylation
  • désalkylation
  • réduction
  • conjugaison à l’acide glucuronique

• Les benzodiazépines de longue durée d’action nécessitent moins de prises quotidiennes mais sont contre-indiquées chez les patients âgés ou présentant des problèmes hépatiques.

💡 Astuce mémo

Absorption → métabolisme hépatique → métabolites actifs ou conjugaison → excrétion.

📖 7. Mécanisme et risques des benzodiazépines

🔑 Notions clés & Définitions

• Modulateurs allostériques : Modulateurs allostériques du récepteur GABA_A et potentialisent la liaison du GABA sans être elles-mêmes des agonistes.

📝 Points essentiels

• Les benzodiazépines augmentent la fréquence d’ouverture des canaux chlorure en potentialisant la liaison du GABA à son récepteur.

• Le flumazénil est un antagoniste compétitif des récepteurs benzodiazépiniques qui neutralise rapidement par voie intraveineuse les effets hypnotiques, sédatifs et psychomoteurs, en 1 à 2 minutes.

📌 L’utilisation continue des benzodiazépines pendant des mois ou des années peut provoquer tolérance, dépendance physique et psychique, ainsi qu’un syndrome de sevrage.

💡 Astuce mémo

Potentialisation du GABA → ouverture accrue des canaux chlorure → inhibition centrale.

📖 8. Antipsychotiques et neuroléptiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Psychose : Altération mentale causant une grave distorsion ou désorganisation mentale, avec notamment délire, hallucinations et discours désorganisé.

★ À maîtriser

• Les principales familles comprennent:

  • phénothiazines
  • thioxanthènes
  • butyrophénones
  • diphénylbutylamines
  • antipsychotiques atypiques

• Les antipsychotiques sont des antagonistes compétitifs de la dopamine au niveau des récepteurs postsynaptiques D1 et D2.

📌 Le blocage des récepteurs D2 par les antipsychotiques peut provoquer des effets extrapyramidaux et, lors d’un usage prolongé, un parkinsonisme iatrogène.

Compléments

• Les formes dépôt d’antipsychotiques sont administrées par voie intramusculaire et libèrent lentement le médicament, avec une latence de 24 à 72 heures et une durée d’action de 2 à 4 semaines.

📊 Tableaux de synthèse

Benzodiazépines et antipsychotiques

Dimension	Benzodiazépines	Antipsychotiques
Cible principale	Récepteur GABA_A	Récepteurs dopaminergiques D1 et D2
Mécanisme	Modulation allostérique et potentialisation du GABA	Antagonisme compétitif de la dopamine
Usage principal	Anxiété, sédation, convulsions	Psychoses et schizophrénie
Effet indésirable caractéristique	Tolérance et dépendance	Effets extrapyramidaux et parkinsonisme iatrogène