Scheda di revisione: Introduction à la pharmacovigilance et interactions médicamenteuses

📋 Plan du Cours

1. Définition et objectifs de la pharmacovigilance
2. Effet indésirable et événements à déclarer
3. Histoire de la pharmacovigilance et jalons
4. Réseau CRPV et missions de surveillance
5. Déclaration des cas : qui, quoi, comment
6. Imputabilité et méthode française de causalité
7. Identification des signaux et analyse des risques
8. Probabilité et incidence des effets indésirables
9. Métabolisme CYP450 et polymorphismes génétiques
10. Inhibiteurs et inducteurs enzymatiques CYP
11. Cas d’interactions : colchicine et statines
12. Ritonavir et interactions du Paxlovid

📖 1. Définition et objectifs de la pharmacovigilance

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacovigilance : La pharmacovigilance est un dispositif de surveillance et de gestion du risque lié aux effets indésirables des médicaments et produits concernés.
• Effet indésirable : Un effet indésirable est une réaction nocive et non voulue liée à un médicament ou à un produit, incluant aussi des situations comme erreurs, abus, mésusage et surdosage.
• Médicament : Un médicament est l’objet de la surveillance en pharmacovigilance, avec ses effets pharmacologiques attendus et ses effets non voulus.
• CRPV : Un CRPV est un centre régional chargé d’organiser, analyser et exploiter les notifications d’effets indésirables pour améliorer la sécurité des médicaments.

📝 Points essentiels

• La pharmacovigilance vise la surveillance, l’évaluation, la prévention et la gestion du risque d’effet indésirable lié à l’utilisation des médicaments et produits mentionnés par le Code de la santé publique.
• La définition légale est donnée par l’article 28 de la loi du 29 décembre 2011 et par l’article L.5121-22 du Code de la santé publique.
• Les effets indésirables regroupent des réactions nocives et non voulues, et peuvent aussi concerner des erreurs médicamenteuses, des cas d’abus, de mésusage et de surdosage.
• Les effets indésirables peuvent être attendus (liés aux effets pharmacologiques et observés lors des essais, puis en phase I–III) ou inattendus (souvent repérés en phase IV).
• Les CRPV recueillent, analysent, synthétisent et enregistrent les notifications spontanées d’effets indésirables.
• Les CRPV proposent des mesures correctives (précautions, restriction d’emploi, contre-indications, voire retrait) et communiquent vers les professionnels et le public.

💡 Astuce mémo

PV = « Surveiller → Évaluer → Prévenir → Gérer le risque » (CRPV = « Recueillir, Analyser, Proposer, Communiquer »).

📖 2. Effet indésirable et événements à déclarer

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacovigilance : Ensemble des actions visant à recueillir et analyser les effets indésirables des médicaments afin d’évaluer et améliorer leur sécurité d’emploi.
• Effet indésirable médicamenteux : Réaction non voulue survenant après l’exposition à un médicament, dont la suspicion peut être déclarée même si le lien causal n’est pas établi.
• Événement à notification spontanée : Cas rapporté sans sollicitation d’un protocole, transmis pour analyse de sécurité et enregistrement dans le système de pharmacovigilance.
• CRPV : Centre Régional de Pharmacovigilance chargé de recevoir, analyser et enregistrer les cas, puis de contribuer aux enquêtes et à la communication des résultats.

📝 Points essentiels

• Toute suspicion d’effet indésirable non voulu est déclarable, qu’elle soit attendue ou inattendue, et qu’elle soit grave ou non grave.
• La gravité influence en théorie le délai de notification : un événement grave doit être notifié sans délai.
• Qui peut déclarer : médecins, pharmaciens, sages-femmes et chirurgiens-dentistes sont tenus de déclarer.
• Déclaration possible aussi par des non professionnels de santé, des patients et des associations de patients.
• Contenu minimal de la déclaration : notificateur, patient (âge et sexe), médicament, et effet observé.
• Après analyse, l’événement passe d’une simple suspicion à un effet indésirable possible associé à un médicament selon l’imputabilité.

💡 Astuce mémo

Suspicion → Déclaration (même sans certitude) ; Gravité → Délai court ; Imputabilité → Association possible.

📖 3. Histoire de la pharmacovigilance et jalons

🔑 Notions clés & Définitions

• CRPV : Centre Régional de Pharmacovigilance chargé d’évaluer les signaux et de mener des enquêtes pour orienter les décisions réglementaires.
• Signal de pharmacovigilance : Suspicion d’un effet indésirable inattendu, caractérisée par des éléments comme la fréquence, la gravité et la notoriété.
• ERREUR médicamenteuse : Type d’effet indésirable lié à une mauvaise utilisation du médicament, par exemple une erreur de prescription, de dispensation ou d’administration.
• Mésusage : Type d’effet indésirable provenant d’une utilisation du médicament non conforme à l’indication ou aux modalités prévues.
• Interaction médicamenteuse : Type d’effet indésirable causé par l’association de médicaments entraînant un effet inattendu ou aggravé.

📝 Points essentiels

• Intérêt individuel et intérêt collectif guident l’évaluation d’un signal avant toute décision réglementaire.
• Un signal correspond à une suspicion d’effet indésirable inattendu, évaluée notamment via fréquence, gravité et notoriété.
• L’identification du type d’effet indésirable peut viser erreur médicamenteuse, mésusage ou interaction médicamenteuse.
• Les cas « marquants » (cas individuel ou cluster) servent de déclencheurs pour approfondir l’analyse.
• L’enquête de pharmacovigilance peut conduire à suspension ou retrait d’AMM, ou à des modifications du RCP et du rapport bénéfice/risque.
• Si l’analyse ne confirme pas de signal, une conclusion d’« acquittement » (pas de signal) peut être retenue.

💡 Astuce mémo

Signal = Inattendu + Fréquence + Gravité + Notoriété (IFGN).

📖 4. Réseau CRPV et missions de surveillance

🔑 Notions clés & Définitions

• CRPV : Centre Régional de Pharmacovigilance chargé de lancer et conduire des enquêtes après des signaux de pharmacovigilance.
• Enquête CRPV : Démarche d’investigation visant à préciser le risque et les caractéristiques d’un signal, à partir des déclarations disponibles.
• Portail des vigilances : Outil de déclaration des cas de pharmacovigilance, permettant notamment des soumissions par les patients.
• ANPV : Banque de données de pharmacovigilance qui enregistre certaines situations d’erreurs médicamenteuses liées à un produit.
• Erreur médicamenteuse : Omission ou réalisation non intentionnelle d’un acte lié à un médicament pouvant entraîner un risque ou un effet indésirable.

📝 Points essentiels

• Le CRPV lance des enquêtes à partir de signaux et cherche à caractériser le profil de risque, en tenant compte du contexte clinique et des déclarations disponibles.
• Le signal docétaxel associé à nécrose et/ou choc septique est confirmé en mars 2017, ce qui motive des questions annexes à l’enquête CRPV.
• Dans l’« affaire Lévothyrox® », le changement de formulation (plus stable) intervient en mars 2017 à la demande de l’ANSM, avec courrier d’accompagnement aux professionnels de santé.
• L’enquête initiale vise à évaluer le risque du passage entre ancienne formule (AF) et nouvelle formule (NF), notamment perturbations de l’équilibre thyroïdien et risque d’erreurs médicamenteuses.
• Depuis mi-août 2017, la déclaration massive via le portail des vigilances dépasse 5000 cas, avec environ la moitié codée grave au 15/9/2017 et ~90% de déclarations par des patients.
• Dans la crise, la spécialité est unique sur le marché français et les déclarations patients sont souvent peu informatives, avec de nombreux cas non graves et mal documentés.

💡 Astuce mémo

CRPV = Enquête après Signal; Lévothyrox = Portail massif (patients) → données parfois pauvres → objectifs élargis.

📖 5. Déclaration des cas : qui, quoi, comment

🔑 Notions clés & Définitions

• Déclaration des cas : Acte volontaire de signalement d’un cas clinique, sans intention de nuire, dont le bénéfice patient reste incertain.
• Erreur médicamenteuse : Événement lié à un médicament qui survient sans intention de nuire, avec un impact potentiel sur l’efficacité ou la sécurité du patient.
• Non-conformité d’utilisation : Situation où un médicament est pris d’une manière non prévue, par exemple en modifiant la voie d’administration.
• Enregistrement des effets : Traçabilité des effets indésirables observés à une dose donnée, utile pour repérer des risques comme l’infection.
• Interaction médicamenteuse : Modification de l’effet d’un médicament quand il est associé à un autre médicament ou pris avec de la nourriture.

📝 Points essentiels

• Un cas déclaré correspond à un acte volontaire sans intention de nuire, mais avec un bénéfice patient incertain malgré des données scientifiques établies.
• Exemple de non-conformité : un patient toxicomane utilise intentionnellement un médicament dans une utilisation non conforme, par exemple en changeant la voie d’administration.
• Cas 43 : la patiente prend par erreur 20 cp (800 mg) de lomustine au lieu de 4 (160 mg) PO, ce qui constitue une erreur médicamenteuse non intentionnelle.
• Cas 43 : après hospitalisation, la pancytopénie est documentée (anémie 9.9 g/dL, plaquettes 31 G/L, neutropénie 1.33 G/L, lymphopénie 0.12 G/L) avec bilans ionique/rénal/hépatique sans anomalie majeure.
• Cas 43 : l’enregistrement des effets observés à cette dose est central, car la neutropénie/pancytopénie expose à un risque infectieux.
• Cas 44 : bactériémie sans point d’appel évident, avec antibiothérapies successives puis relai après documentation de germes (E. coli, P. aeruginosa) et antifongique (fluconazole puis posaconazole) devant Candida albicans

💡 Astuce mémo

Cas 43 = « 20 au lieu de 4 » → pancytopénie → risque infection (surveiller et enregistrer).

📖 6. Imputabilité et méthode française de causalité

🔑 Notions clés & Définitions

• Interaction médicamenteuse : Relation entre deux médicaments pouvant modifier l’effet observé, notamment via des mécanismes pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques.
• Relation dose/effet : Lien entre la dose administrée et l’effet thérapeutique, souvent interprété à travers des paramètres comme la concentration plasmatique.
• Pharmacocinétique : Branche décrivant ce que le corps fait au médicament, de l’absorption à l’élimination, en passant par la distribution et le métabolisme.
• Zone thérapeutique : Notion statistique utilisée pour situer la concentration associée à un effet utile par rapport aux concentrations à risque.
• Volume de distribution Vd : Paramètre pharmacocinétique exprimé en L/kg, représentant un volume fictif où le médicament se répartirait pour obtenir la même concentration que dans le plasma.

📝 Points essentiels

• Brodie (1967) relie l’effet thérapeutique à la concentration plasmatique plutôt qu’à la dose administrée.
• Une interaction peut être analysée via la relation dose/effet et des études PK/PD pour expliquer un changement d’efficacité ou de toxicité.
• Absorption : la biodisponibilité correspond à la fraction de la dose atteignant la circulation générale et à la vitesse de cet accès.
• Effet de premier passage hépatique : il diminue la quantité atteignant la circulation générale après administration, selon le médicament et le contexte.
• Absorption : le temps de vidange gastrique et le pH peuvent modifier l’entrée du médicament, donc sa concentration plasmatique.
• Absorption : la nature physico-chimique (ex. chélation) peut changer les propriétés du médicament et donc son absorption.

💡 Astuce mémo

PK = Absorption → Distribution → Métabolisme/Élimination (A-D-ME) : la concentration plasmatique raconte l’effet.

📖 7. Identification des signaux et analyse des risques

🔑 Notions clés & Définitions

• Biotransformation : La biotransformation est l’ensemble des réactions qui modifient une molécule pour faciliter son élimination par l’organisme.
• Phase I : La phase I regroupe des réactions de modification chimique qui rendent la molécule plus apte à être ensuite conjuguée.
• Phase II : La phase II correspond à des réactions de conjugaison qui ajoutent des groupements pour augmenter la solubilité et l’élimination.
• Cytochromes P450 : Les cytochromes P450 sont des enzymes hépatiques impliquées dans le métabolisme de nombreux substrats, dont des médicaments.
• Polymorphismes génétiques des CYP450 : Les polymorphismes génétiques des CYP450 sont des variations héréditaires qui modifient la vitesse de métabolisme et donc la réponse aux médicaments.

📝 Points essentiels

• Objectif de la biotransformation : rendre la molécule plus hydrophile afin de faciliter son élimination.
• Élimination inchangée : concerne surtout les molécules hydrosolubles, tandis que les molécules lipophiles sont éliminées après métabolisation.
• Phase I : oxydation, réduction et hydrolyse ; Phase II : conjugaison (acide glucuronique, glutathion, sulfate, glycine, acétyl).
• Métabolites possibles : actifs, inactifs ou toxiques, ce qui peut changer l’effet clinique du médicament.
• CYP450 : enzymes ubiquitaires intervenant sur des substrats endogènes ou exogènes, avec des familles (CYP 1-2-3) et sous-familles (ex. 1A, 2C, 2D, 3A).
• Principaux CYP des médicaments : CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 ; chez l’humain, CYP3A4 représente 30–50% des CYP hépatiques et participe à environ 1/2 du métabolisme des médicaments.

💡 Astuce mémo

Phase I = “ouvrir” (oxydation/réduction/hydrolyse) ; Phase II = “coller” (conjugaison) pour rendre hydrophile.

📖 8. Probabilité et incidence des effets indésirables

🔑 Notions clés & Définitions

• Induction enzymatique : Phénomène pharmacocinétique où l’organisme augmente la quantité d’enzymes, ce qui accélère le métabolisme et l’élimination des médicaments.
• CYP 2C et 3A : Familles de cytochromes impliquées surtout dans l’induction enzymatique, responsables d’une partie majeure du métabolisme de nombreux médicaments.
• Inhibition enzymatique : Phénomène pharmacocinétique qui diminue l’activité enzymatique, ralentissant le métabolisme et augmentant la durée de présence du médicament.
• Inhibition irréversible du CYP : Mécanisme d’inhibition où l’inhibiteur inactive définitivement le CYP, réduisant durablement la capacité métabolique.
• Compétition sur un même CYP : Mécanisme d’inhibition où deux substances se disputent la même enzyme CYP lorsqu’elles sont administrées simultanément.

📝 Points essentiels

• L’induction augmente la quantité d’enzymes, donc le métabolisme et l’élimination, ce qui réduit le temps de présence du médicament.
• L’induction enzymatique n’est pas spécifique d’une seule enzyme et concerne principalement les CYP 2C et 3A.
• L’induction est progressive et atteint un maximum en 10 à 15 jours.
• À l’arrêt de l’inducteur, l’effet d’induction disparaît progressivement.
• L’inhibition s’exerce le plus souvent sur un seul CYP et repose sur deux mécanismes : inactivation irréversible ou compétition sur le même CYP.
• En compétition, l’inhibiteur a une affinité pour l’enzyme supérieure à celle de la substance inhibée, ce qui réduit son métabolisme.

💡 Astuce mémo

Induction = “plus d’enzymes” (↑métabolisme) ; Inhibition = “moins d’activité” (↓métabolisme).

📖 9. Métabolisme CYP450 et polymorphismes génétiques

🔑 Notions clés & Définitions

• CYP3A4 : Isoenzyme du cytochrome P450 impliquée dans le métabolisme de nombreux médicaments, pouvant influencer leur efficacité et leur toxicité.
• Polymorphismes génétiques CYP450 : Variations héréditaires des gènes CYP450 modifiant l’activité enzymatique et donc la vitesse de métabolisme de certains médicaments.
• Inhibiteurs enzymatiques : Molécules capables de diminuer l’activité d’un CYP, ce qui peut augmenter les concentrations plasmatiques du médicament substrat.
• Inducteurs enzymatiques : Molécules capables d’augmenter l’activité d’un CYP, ce qui peut réduire les concentrations plasmatiques du médicament substrat.

📝 Points essentiels

• Les interactions PK concernent surtout le métabolisme et l’élimination, donc elles modifient les concentrations du médicament.
• Des techniques in vitro permettent d’identifier les CYP impliqués et de repérer les inhibiteurs, en limitant le recours à des modèles animaux peu prédictifs.
• Quand plusieurs médicaments sont impliqués, l’analyse des interactions devient plus difficile car les interactions ne sont pas seulement « 1 à 1 ».
• En pratique, il n’existe souvent pas de recommandation standard permettant d’ajuster automatiquement la posologie face à une interaction.
• Le risque clinique attendu d’une interaction PK est une toxicité ou une inefficacité, dont la gravité est difficile à prévoir de façon simple.
• Les logiciels de suivi d’ordonnances à l’officine doivent intégrer les interactions et être mis à jour avec les données issues de la pharmacovigilance.

💡 Astuce mémo

CYP = « Concentration Peut Augmenter » : inhibiteur ↑ concentration (toxicité possible), inducteur ↓ concentration (inefficacité possible).

📖 10. Inhibiteurs et inducteurs enzymatiques CYP

🔑 Notions clés & Définitions

• CYP3A4 : Le CYP3A4 est une enzyme hépatique impliquée dans le métabolisme de nombreux médicaments, dont certains substrats comme l’atorvastatine et la colchicine.
• P-gp : La P-gp est une protéine de transport membranaire (efflux) qui limite l’exposition intracellulaire et influence la concentration de médicaments comme la colchicine et l’atorvastatine.
• Inhibiteur CYP3A4 et P-gp : Un inhibiteur CYP3A4 et de la P-gp augmente la concentration et la toxicité des médicaments substrats en freinant leur métabolisme et leur efflux.
• Inducteur CYP : Un inducteur CYP augmente l’activité enzymatique et peut diminuer l’exposition de médicaments substrats en accélérant leur métabolisme.

📝 Points essentiels

• Cliniquement, l’association d’un inhibiteur CYP3A4 et de la P-gp avec des substrats peut conduire à une toxicité augmentée et à une rhabdomyolyse.
• Cas pratique : une colchicine à 5,1 ng/mL (N 0,5–2,5) s’accompagne d’un surdosage et de toxicités associées (rhabdomyolyse, hépatite cytolytique, pancytopénie).
• Dans le cas, l’atorvastatine et la colchicine sont augmentées par des interactions impliquant P-gp et CYP3A4.
• La clarithromycine est décrite comme inhibitrice de CYP3A4 et de la P-gp, ce qui explique l’augmentation de la toxicité des substrats.
• Chronologie : du 07/10/17 au 16/10/17, puis du 25/11/17 au 04/12/17, puis du 13/12/17 au 15/12/17, puis du 02/01/18 au 20/01/18, avec survenue de l’atteinte lors de l’association.
• Tableau comparatif : Inhibiteur CYP3A4/P-gp → ↑ concentration et toxicité des substrats ; Inducteur CYP → ↓ exposition des substrats (métabolisme accéléré).

💡 Astuce mémo

Inhibiteur = “I” comme “Inonde” : il inonde le corps en ↑ concentration (CYP3A4/P-gp), donc toxicité ↑.

📖 11. Cas d’interactions : colchicine et statines

🔑 Notions clés & Définitions

• Colchicine : Médicament utilisé notamment dans certaines maladies inflammatoires, dont la toxicité peut augmenter fortement lors d’interactions pharmacocinétiques.
• Statines : Classe de médicaments hypolipémiants dont certaines molécules sont métabolisées et/ou transportées par des voies enzymatiques et de transport sensibles aux interactions.
• Rhabdomyolyse : Syndrome de destruction musculaire pouvant être favorisé par une augmentation des concentrations de médicaments, avec un risque d’atteinte systémique.
• Inhibiteur CYP3A4 : Molécule qui diminue le métabolisme via CYP3A4, pouvant augmenter les concentrations plasmatiques des substrats concernés.
• P-gp (P-glycoprotéine) : Transporteur membranaire qui limite l’exposition de certains médicaments ; son inhibition peut augmenter leur concentration.

📝 Points essentiels

• La colchicine et certaines statines peuvent s’additionner en toxicité, avec un risque de rhabdomyolyse et d’atteinte hépatique.
• La colchicine est un substrat impliquant des voies de transport/métabolisation sensibles à CYP3A4 et à P-gp, ce qui explique l’augmentation des effets indésirables en cas d’inhibition.
• La clarithromycine est un inhibiteur de CYP3A4 et de P-gp, ce qui peut augmenter l’exposition à la colchicine et aggraver sa toxicité.
• La statine concernée (atorvastatine) est métabolisée et transportée via P-gp et CYP3A4, donc une interaction sur ces voies peut augmenter ses effets indésirables.
• Les fréquences des effets indésirables sont graduées dans le cours : +++ peu fréquent (<1/10), ++ rare (<1/100), + très rare (<1/1000), et ? fréquence indéterminée.
• Le mécanisme PK central résumé dans le cas est la perte de métabolisation/détoxification et l’augmentation globale d’exposition, conduisant à une rhabdomyolyse au total (avec atteinte hépatique rapportée).

💡 Astuce mémo

CYP3A4 + P-gp = “freins” : si on les coupe (ex. clarithromycine), la colchicine/atorvastatine s’accumulent → rhabdomyolyse.

📖 12. Ritonavir et interactions du Paxlovid

🔑 Notions clés & Définitions

• Ritonavir : Inhibiteur enzymatique utilisé comme booster, modifiant les concentrations de certains médicaments associés.
• Paxlovid : Traitement antiviral contre la COVID-19 combinant des principes actifs dont les concentrations peuvent varier selon les interactions.
• Interactions médicamenteuses : Modifications de l’effet d’un médicament par un autre, pouvant changer l’efficacité ou augmenter le risque d’effets indésirables.
• Rapport bénéfice/risque : Équilibre entre bénéfices attendus et risques potentiels, déterminant la pertinence clinique d’un traitement.

📝 Points essentiels

• Les interactions conditionnent l’efficacité et la tolérance, donc le rapport bénéfice/risque du traitement.
• Les effets indésirables influencent aussi la qualité de vie et l’adhérence, ce qui peut réduire l’efficacité réelle.
• La prise en compte des effets indésirables est un enjeu individuel et collectif.
• Les interactions peuvent aider à comprendre certains mécanismes physiopathologiques liés aux traitements.
• La pharmacovigilance est une responsabilité partagée impliquant professionnels et système de santé.

💡 Astuce mémo

Ritonavir = « booster » : plus de concentration → plus d’efficacité, mais aussi plus de risques si interactions.

📅 Repères chronologiques

Date	Événement
1938	Création de la Federal Food, Drug and Cosmetic Act
1962	Drug Efficacy Amendment imposant preuve d’efficacité et de “sécurité d’utilisation”
1964	Fondation du “Yellow card” au Royaume Uni

📊 Tableaux de synthèse

Attendus vs inattendus des effets indésirables

Type d’effet	Période	Exemple de repérage
Attendus	phase I; II ; III	liés aux effets pharmacologiques à thérapeutiques
Inattendus	phase IV	souvent repérés en phase IV

Mécanismes d’interaction PK (CYP)

Mécanisme	Effet sur la PK	Conséquence clinique attendue
Induction enzymatique	accélère le métabolisme et l’élimination	inefficacité (↓ concentrations / ↓ temps de présence)
Inhibition enzymatique	ralentit le métabolisme (inactivation irréversible ou compétition)	toxicité (↑ concentrations / ↑ durée de présence)

⚠️ Pièges & confusions fréquents

1. Confondre effet indésirable et événement : au départ c’est un événement, puis après analyse d’imputabilité cela devient un effet indésirable possible associé à un médicament.
2. Penser que seule la gravité impose un délai : le cours précise que la gravité conditionne en théorie le délai (grave = sans délai), mais la suspicion reste déclarable même non grave.
3. Mélanger erreur médicamenteuse et mésusage : l’erreur est non intentionnelle, tandis que le mésusage est intentionnel et non conforme aux mentions légales/référentiels.
4. Croire que toutes les erreurs relèvent de la PV : seules les situations d’erreur médicamenteuse avec racine produit sont enregistrées dans l’ANPV.
5. Oublier que l’interaction PK n’est pas “1 à 1” quand plusieurs médicaments sont impliqués : l’analyse devient plus difficile et la gravité n’est pas simple à prévoir.
6. Confondre induction et inhibition : induction = plus d’enzymes (métabolisme ↑, temps de présence ↓), inhibition = moins d’activité (métabolisme ↓, durée ↑).
7. Réduire l’imputabilité à un “oui/non” : la méthode française va de I0 (pas de lien) à I6 (forte association) avec critères chronologiques, sémiologiques et bibliographiques.

✅ Checklist Examen

1. Définir la pharmacovigilance et citer l’objet : surveillance/évaluation/prévention/gestion du risque d’effet indésirable lié à l’utilisation des médicaments et produits mentionnés à l’article L.5121-22 (ou L.5121-1).
2. Définir “effet indésirable” et préciser qu’il inclut aussi erreurs médicamenteuses, abus, mésusage et surdosage, ainsi que la distinction attendu vs inattendu (phases I–III vs phase IV).
3. Expliquer ce qu’est une “notification spontanée” et rappeler le contenu minimal attendu : notificateur, patient (âge et sexe), médicament, effet.
4. Lister les professionnels ayant une obligation de déclaration (médecins, pharmaciens, sage-femme, chirurgiens-dentistes) et rappeler que des non-professionnels/patients/associations peuvent aussi déclarer.
5. Décrire le rôle des CRPV : recueil/analyse/synthèse/enregistrement, enquêtes/études, appréciation du profil de sécurité, proposition de mesures correctives, communication, participation à la lutte contre la iatrogénie.
6. Décrire le déroulé “sur le terrain” d’un CRPV : réception du cas/question, traçabilité interne, analyse détaillée d’imputabilité, réponse au notificateur, enregistrement, analyse littérature/bases et enquêtes.
7. Expliquer l’analyse d’imputabilité : passer d’un événement indésirable à un effet indésirable possible associé à un médicament, et rappeler l’échelle française I0 à I6 avec critères chronologiques (C0 à C3), sémiologique
8. Expliquer ce qu’est un signal et comment il est identifié : suspicion d’effet indésirable inattendu caractérisée par fréquence, gravité, notoriété, puis identification du type (erreur, mésusage, interaction).
9. Décrire les conséquences possibles d’une enquête de pharmacovigilance : suspension ou retrait d’AMM, modifications du RCP, modifications du rapport bénéfice/risque, ou “acquittement” (pas de signal).
10. Expliquer les bases de données en PV (VigiBase/VigiLyze) : types de données disponibles et limites (biais, sous-notification, qualité variable, informations manquantes, pas de narratifs).
11. Définir et distinguer induction vs inhibition enzymatique (mécanismes : inactivation irréversible/compétition) et rappeler les délais : induction progressive avec maximum en 10 à 15 jours.
12. Expliquer la logique PK/PD et la place des CYP450 : biotransformation (phase I/phase II), rôle des CYP (familles/sous-familles, CYP3A4), et relier inhibition/induction à toxicité/inefficacité ; puis appliquer au cas clar