Ficha de revisão: Toxicologie des médicaments courants

📋 Plan du Cours

1. Métabolisme, élimination et mécanisme toxique du paracétamol
2. Interprétation des dosages et prédiction de l’hépatotoxicité du paracétamol
3. Pharmacocinétique et métabolisme des salicylés, notamment de l’aspirine
4. Mécanisme d’action toxique et conséquences physiopathologiques de l’intoxication aux salicylés
5. Utilisation des nomogrammes et bilan biologique dans l’évaluation de l’intoxication aux salicylés
6. Pharmacocinétique, métabolisme et mécanisme d’action des antidépresseurs tricycliques
7. Manifestations cliniques et prise en charge de l’intoxication aiguë aux antidépresseurs tricycliques
8. Techniques d’analyse toxicologique des antidépresseurs tricycliques
9. Pharmacocinétique, mécanismes d’action et toxicité des antiépileptiques carbamazépine et ethosuximide
10. Traitement et prise en charge des intoxications aux antiépileptiques
11. Introduction générale aux antalgiques et classification selon l’OMS
12. Toxicocinétique : 

📖 1. Métabolisme, élimination et mécanisme toxique du paracétamol

🔑 Notions clés & Définitions

• Elimination : Elle est essentiellement rénale.
• Métabolisme : Principalement hépatique, secondairement rénale Il s’agit d’un métabolisme toxifiant augmenté par les inducteurs enzymatiques (barbituriques, alcoolisme chronique).
• Absorption : A dose thérapeutique l’absorption est rapide et totale et le pic plasmatique est atteint en 30-90 min post ingestion.
• Mécanisme d’action toxique : Le processus par lequel, à dose supra-thérapeutique, la production de NAPQI dépasse la capacité de neutralisation du glutathion, entraînant une accumulation de NAPQI dans le foie, une fixation covalente aux groupements sulfhydriles des hépatocytes et une nécrose hépatique centro-lobulaire.

📝 Points essentiels

• Le paracétamol est métabolisé par le CYP450 en NAPQI, un métabolite toxique pour le foie.
• Le paracétamol est éliminé principalement par voie rénale sous forme conjuguée (95-97%) et en faible proportion inchangé (3-5%).

💡 À retenir

Le métabolisme hépatique du paracétamol génère un métabolite toxique clé, le NAPQI, dont l'accumulation due à une élimination insuffisante par conjugaison au glutathion conduit à une toxicité hépatique dose-dépendante.

📖 2. Interprétation des dosages et prédiction de l’hépatotoxicité du paracétamol

🔑 Notions clés & Définitions

• Distribution : Le taux de fixation de l'acide salicylique aux protéines plasmatiques dépend de sa concentration plasmatique, elle passe de 80 à 95% de fixation sur l’albumine à posologie thérapeutique à 50% à haute concentration plasmatique.
• Donnant des amines secondaires actives : Processus métabolique où certains composés, comme l'imipramine, sont transformés en amines secondaires actives telles que la désipramine, qui conservent une activité pharmacologique.
• Signes neurologiques — Dépression du SNC : Manifestations cliniques d'intoxication caractérisées par une dépression du système nerveux central, allant de troubles de la conscience à un coma peu profond.
• Nomogramme de Sivilotti : Il serait également possible de prédire le risque de l’hépatotoxicité par le nomogramme de Sivilotti (paracétamolémie en fonction du délai d’administration du NAC) (figure Entre 24 et 36 heures post ingestion : le patient peut être asymptomatique, mais le plus souvent les signes digestifs s’accentuent (douleurs au niveau de l’hypochondre droit).

📝 Points essentiels

• La demi-vie d’élimination du paracétamol se calcule par la formule t1/2 = ln 2 / K, avec K déterminée par deux dosages successifs.
• Une demi-vie d’élimination ≥ 4 heures indique une hépatite, tandis qu’une demi-vie ≥ 12 heures témoigne d’une insuffisance hépatique grave.
• Le nomogramme de Sivilotti permet de prédire la gravité de l’hépatotoxicité en fonction de la concentration plasmatique de paracétamol et du délai d’administration du N-acétylcystéine (NAC).
• Les dosages effectués avant 4 heures ou après 24 heures, ou en cas de formes liquides, rectales, ou chez l’enfant, nécessitent prudence et répétition pour une interprétation fiable.

💡 À retenir

L’évaluation précise du risque hépatotoxique repose sur l’utilisation rigoureuse des dosages sériques de paracétamol et du nomogramme de Sivilotti, en tenant compte du délai post-ingestion et des conditions de prélèvement, afin de guider efficacement la prise en charge.

📖 3. Pharmacocinétique et métabolisme des salicylés, notamment de l’aspirine

🔑 Notions clés & Définitions

• Métabolisme : Processus hépatique par lequel l'aspirine subit une oxydation, une conjugaison à la glycine et une glucurono-conjugaison, conduisant à la formation de métabolites.
• Hydrolyse en acide salicylique : Il est hydrolysé en acide salicylique (AS) par les estérases digestives avant d’atteindre la circulation générale.

📝 Points essentiels

• L’aspirine est rapidement absorbée au niveau gastrique et duodénal avec un pic plasmatique à 30 minutes.
• Le métabolisme hépatique de l’aspirine implique oxydation, conjugaison à la glycine, et glucurono-conjugaison.
• Page 6 sur 7 — Métabolisme :
  • Le métabolisme, essentiellement hépatique, n’affecte pas la fonction carbamate qui est très stable, mais concerne le radical propyl qui subit une hydroxylation en C2 en donnant le 2-hydroxyméprobamate pouvant ensuite être glucuroconjugué.
  • Le MB est un inducteur enzymatique puissant. — Elimination :
  • L’élimination est principalement rénale et lente, sous forme inchangée (10%), d’hydroxyméprobamate et d’un glucuroconjugué (80%).
  • Moins de 10% de la quantité ingérée est éliminée dans les fèces.
  • Le MB passe dans le lait maternel. II. MECANISME D’ACTION TOXIQUE — Les CB agissent sur les circuits thalamiques et le système limbique par blocage des réflexes polysynaptiques médullaires. — Ils agissent également au niveau du complexe récepteur GABA/Canal chlore et ont donc des propriétés pharmacodynamiques assez semblables à celles des BZD. III. INTOXICATION AUX CARBAMATES L’intoxication aiguë par le MB est potentiellement grave du fait de : — La dépression du SNC : phase pseudo-ébrieuse avec ataxie, suivie de troubles de conscience pouvant aller jusqu’au coma calme, hypotonique, hyporéflexique, parfois hypothermique, pratiquement de type barbiturique. Son évolution peut se faire en 3 temps : coma, réveil franc puis réapparition du coma. — La dépression respiratoire. — Les troubles cardio-vasculaires : insuffisance cardio-circulatoire dose-dépendante

💡 À retenir

Saisir les étapes clés de l’absorption, transformation et élimination des salicylés est essentiel pour comprendre leur pharmacocinétique.

📖 4. Mécanisme d’action toxique et conséquences physiopathologiques de l’intoxication aux salicylés

🔑 Notions clés & Définitions

• Chez l’adulte : L’intoxication aux salicylés chez l’adulte se manifeste par des troubles respiratoires, des troubles de la conscience, des symptômes neurosensoriels et une acidose métabolique et respiratoire.
• Inhibition de la cyclooxygénase : Ce dernier est un antalgique périphérique non opioïde, antiagrégant plaquettaire par inhibition de la formation des thromboxanes A2, antipyrétique par action centrale antagoniste des prostaglandines, antiinflammatoire par inhibition de la PG2-H2 synthétase avec inhibition de la cyclooxygénase et hydroxy peroxydase.

📝 Points essentiels

• Les salicylés inhibent la cyclooxygénase, ce qui diminue la synthèse de prostaglandines et thromboxanes A2.
• L’inhibition des thromboxanes A2 entraîne un effet antiagrégant plaquettaire.
• L’effet antipyrétique est dû à une action centrale antagoniste des prostaglandines.
• L’intoxication perturbe l’équilibre acido-basique, pouvant provoquer une acidose métabolique et respiratoire.
• La seconde action de l’intoxication salicylée réside dans le découplage de la phosphorylation oxydative, à l’origine d’une diminution de la production de l’ATP. La glycolyse est ainsi augmentée pour compenser le déficit énergétique avec une augmentation de production de l’acide lactique et de l’acide pyruvique. L’organisme utilise aussi sa réserve en glycogène pour y puiser de l’énergie. Si les deux sources précédentes sont insuffisantes, l’organisme a recourt au métabolisme lipidique qui conduit à une acidocétose (excès de corps cétoniques). L’intoxication salicylée inhibe les déshydrogénase du cycle de Krebs, provoquant une accumulation d’acide oxaloacétique. Elle inhibe le métabolisme des acides aminés provoquant leur accumulation. Le résultat de ces perturbations métaboliques ainsi que des mécanismes de compensation de l’alcalose respiratoire est une acidose métabolique à trou anionique élevé. 3- Autres troubles : Déshydratation (pertes digestives, respiratoires et cutanées), hypoglycémie par déplétion du stock hépatique du glycogène, hypokaliémie résultant d’une fuite urinaire, inhibition de la synthèse du complexe prothrombinique et de l’agrégation plaquettaire. 5 Mécanismes d’action toxique des salicylés 4. Clinique de l’intoxication : Le symptôme majeur de l’intoxication salicylée est l’hyperventilation incontrôlable par le patient (même conscient). Les troubles

💡 À retenir

Les salicylés inhibent la cyclooxygénase, ce qui diminue la synthèse de prostaglandines et thromboxanes A2.

📖 5. Utilisation des nomogrammes et bilan biologique dans l’évaluation de l’intoxication aux salicylés

🔑 Notions clés & Définitions

• Lavage gastrique : Procédure de décontamination digestive visant à éliminer le médicament présent dans l'estomac, pouvant être bénéfique même lorsqu'elle est réalisée tardivement.
• Qualitative : La recherche qualitative sur urines peut se faire par méthode de Trinder.
• Nomogramme de Done : De toxicité hépatique Hépatotoxicité probable Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique Université d’

📝 Points essentiels

• Le nomogramme de Done prédit la gravité de l’intoxication en fonction de la salicylémie et du délai depuis l’ingestion, mais son utilisation doit être prudente en raison de l’absorption prolongée des salicylés.
• Le bilan biologique inclut pH sanguin, PCO2, ionogramme, urée, glycémie, temps de prothrombine et acide lactique, permettant d’évaluer l’état acidobasique et la sévérité de l’intoxication.
• 4). 5 PARTIE II : Salicylés II.1. GENERALITES Les salicylés, représentés par l’aspirine ou l’acide acétylsalicylique. Ce dernier est un antalgique périphérique non opioïde, antiagrégant plaquettaire par inhibition de la formation des thromboxanes A2, antipyrétique par action centrale antagoniste des prostaglandines, antiinflammatoire par inhibition de la PG2-H2 synthétase avec inhibition de la cyclooxygénase et hydroxy peroxydase. II.2. TOXICOCINETIQUE II.2.1. Absorption ▪ Par voie orale : L’aspirine est massivement absorbée au niveau de l’estomac et le duodénum (pic plasmatique de 30 minutes). Il est hydrolysé en acide salicylique (AS) par les estérases digestives avant d’atteindre la circulation générale. Sa biodisponibilité est de 40-50%. En cas de surdosage, la vidange gastrique est ralentie, avec possibilité de formation de conglomérats dans le tube digestif, le pic plasmatique est alors retardé, jusqu’ à 12 h après l'ingestion. ▪ Par voie rectale : l’absorption est lente et dépend du temps de contact. ▪ Par voie intra-veineuse : l’absorption est rapide et complète. II.2.2. Distribution : Une fois absorbée, l’aspirine est distribuée rapidement dans les tissus richement vascularisés (cœur, poumon, reins, foie, cerveau), ainsi que le LCR. L’aspirine est faiblement lié aux protéines plasmatiques (dialysable). II.2.3. Métabolisme : hépatique par oxydation, conjugaison à la glycine, et glucurono-conjugaison (figure
• Ce dernier prédit la gravité de l’intoxication en fonction de la salicylémie rapportée au délai par rapport à la date d’ingestion.

💡 À retenir

L’utilisation critique des nomogrammes et bilans biologiques est essentielle pour une évaluation précise de l’intoxication aux salicylés.

📖 6. Pharmacocinétique, métabolisme et mécanisme d’action des antidépresseurs tricycliques

🔑 Notions clés & Définitions

• Métabolisme : L'ensemble des transformations hépatiques des tricycliques, incluant la conversion en amines secondaires actives, l'hydroxylation en dérivés actifs ou la transformation en amines primaires inactives, ainsi que la N1-désalkylation libérant l’iminodibenzyle.
• Non sélectifs : Caractéristique des inhibiteurs de la monoamine-oxydase de première génération qui inhibent à la fois les isoenzymes MAOA et MAOB, entraînant un risque d'hypertension fulminante.
• Antiépileptiques : Médicaments utilisés en première intention pour traiter les crises partielles et généralisées tonico-cloniques, agissant notamment par altération de la conductance des canaux sodium.

📝 Points essentiels

• Les tricycliques subissent une transformation en amines secondaires actives, comme l’imipramine convertie en désipramine.
• Les amines secondaires peuvent être hydroxylées en dérivés actifs ou transformées en amines primaires inactives.
• Les tricycliques et leurs métabolites subissent un cycle entéro-hépatique qui prolonge leur demi-vie.
• La N1-désalkylation de la chaîne latérale des tricycliques peut libérer l’iminodibenzyle, un composé important dans leur métabolisme.
• ELIMINATION  Les TCA et leurs différents métabolites subissent un cycle entéro-hépatique qui leur confère des demi-vies encore assez longues.

💡 À retenir

La N1-désalkylation de la chaîne latérale des tricycliques peut libérer l’iminodibenzyle, un composé important dans leur métabolisme.

📖 7. Manifestations cliniques et prise en charge de l’intoxication aiguë aux antidépresseurs tricycliques

🔑 Notions clés & Définitions

• Traitement symptomatique : Une oxygénothérapie et une expansion volémique seraient indiquées.

📝 Points essentiels

• Les troubles de conduction auriculo-ventriculaire et intraventriculaire peuvent survenir lors d'intoxications aux TCA.
• Le collapsus cardiovasculaire constitue une complication grave de l'intoxication aiguë.
• La prise en charge inclut la décontamination digestive par lavage gastrique et charbon activé répété.
• Le traitement symptomatique comprend benzodiazépines, ventilation assistée et remplissage vasculaire.

💡 À retenir

Reconnaître rapidement les signes cliniques graves et appliquer une prise en charge adaptée des intoxications aux TCA.

📖 8. Techniques d’analyse toxicologique des antidépresseurs tricycliques

🔑 Notions clés & Définitions

• Acide : Substance utilisé dans les réactions colorimétriques pour identifier certains médicaments ou métabolites après hydrolyse.
• Dosage : Méthode analytique permettant de quantifier la présence de TCA ou de leurs métabolites dans les liquides biologiques.
• Identification :
  • Réactions de coloration : la détection des CB primaires, de formule générale H2N— COOR, est basée en particulier sur la réactivité de leur fonction uréthane vis-à-vis des aldéhydes aboutissant à la formation de combinaisons intensément colorées : réaction de
• Techniques immuno-enzymatiques : — Techniques immuno-enzymatiques B.

📝 Points essentiels

• Les réactions de coloration directe pour le dépistage des TCA sont peu sensibles et non spécifiques.
• L'extraction des TCA se réalise par solvants peu polaires après alcalinisation des échantillons.
• L'identification utilise la chromatographie en phase gaze ou liquide, avec détection spécifique ou UV/fluorimétrique.

💡 À retenir

Maîtriser les méthodes analytiques spécifiques pour détecter et identifier les TCA en toxicologie.

📖 9. Pharmacocinétique, mécanismes d’action et toxicité des antiépileptiques carbamazépine et ethosuximide

🔑 Notions clés & Définitions

• Antiépileptiques : Médicaments utilisés pour prévenir ou réduire la fréquence des crises d’épilepsie en modulant l’activité neuronale par différents mécanismes.
• Mécanisme d’action : Blocage de certains canaux Ca2+ (de type T, présents dans le thalamus), impliqués dans les phénomènes d’absence épileptique.
• Usage thérapeutique : Indications cliniques pour lesquelles un médicament est prescrit, incluant le traitement des crises épileptiques, des troubles de l’humeur ou des douleurs neuropathiques.

📝 Points essentiels

• La carbamazépine agit principalement par modulation des canaux sodiques neuronaux, avec une absorption lente (pic 4-8h) et une fixation protéique élevée (75-80%).
• L’ethosuximide bloque les canaux calciques de type T dans le thalamus, ciblant les crises d’absence, avec une longue demi-vie (> 40 heures).
• Les antiépileptiques ont une longue demi-vie, souvent entre 12 et 40 heures, nécessitant plusieurs jours pour atteindre un taux stable, compliquant l’ajustement thérapeutique.
• L’intoxication aiguë aux antiépileptiques peut provoquer troubles digestifs, confusion, somnolence, troubles de conscience, troubles cardiaques et troubles de conduction.

💡 À retenir

Comprendre les mécanismes d’action spécifiques et la pharmacocinétique des antiépileptiques permet d’anticiper leur toxicité et d’adapter la prise en charge.

📖 10. Traitement et prise en charge des intoxications aux antiépileptiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Traitement épurateur : La diurèse alcaline aux bicarbonates : améliore l'élimination rénale mais elle doit être faite sous surveillance clinique et biologique stricte.

📝 Points essentiels

• La décontamination digestive inclut lavage gastrique et charbon activé répété en cas de formes à libération prolongée.
• L’administration de L-carnitine est indiquée en cas d’acidose lactique, insuffisance hépatique ou œdème cérébral.
• L’hémodialyse est efficace mais réservée aux cas exceptionnels d’intoxication sévère, notamment en cas d’absorption massive, de taux sériques très élevés ou d’échec du traitement symptomatique.

💡 À retenir

Une prise en charge multidimensionnelle adaptée à la gravité des intoxications aux antiépileptiques, combinant décontamination digestive, traitement symptomatique et épuration, est essentielle pour optimiser le pronostic.

📖 11. Introduction générale aux antalgiques et classification selon l’OMS

🔑 Notions clés & Définitions

• Palier I : Catégorie de la classification OMS des antalgiques regroupant les antalgiques périphériques utilisés pour les douleurs légères à moyennes, incluant le paracétamol, l'aspirine et les anti-inflammatoires non stéroïdiens.

📝 Points essentiels

• La classification OMS repose sur une échelle progressive selon l’intensité de la douleur.
• Les antalgiques non opioïdes incluent le paracétamol et les salicylés.
• Les opioïdes faibles sont utilisés pour douleurs modérées, les opioïdes forts pour douleurs sévères.
• Cette classification guide la prescription selon l’intensité de la douleur.
• Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique Université d’Oran Faculté de Médecine Département de Pharmacie Module de toxicologie -Toxicologie des médicaments - ANTALGIQUES -Salicylés -Paracétamol Dispensé par : Dr ARAB F-Z Maitre-assistante en toxicologie Année universitaire : 2023 /2024 2 I- INTRODUCTION : Les médicaments antalgiques sont utilisés dans la lutte contre la douleur, et ceci en diminuant sa perception, sans abolir la cause, et sans entraîner la perte de la conscience, ni supprimer les sensibilités tactiles et thermiques.
• Les intoxications aigues par les antalgiques, notamment le paracétamol et l’aspirine, sont très fréquentes et à pronostic défavorable en absence d’une prise en charge rapide et adéquate.

💡 À retenir

Comprendre la classification OMS pour adapter le choix des antalgiques à la douleur du patient.

📖 12. Toxicocinétique : 

🔑 Notions clés & Définitions

📝 Points essentiels

• La toxicocinétique étudie le devenir d’un toxique dans l’organisme : absorption, distribution, métabolisme et élimination.
• L’absorption détermine la vitesse et la quantité de toxique disponible dans le sang.
• La distribution concerne la diffusion du toxique vers les tissus cibles.
• Le métabolisme transforme le toxique en métabolites actifs ou inactifs, influençant la toxicité.
• L’élimination permet la sortie du toxique et de ses métabolites, principalement par voie rénale ou biliaire.
• Page 6 sur 7 — Métabolisme :
  • Le métabolisme, essentiellement hépatique, n’affecte pas la fonction carbamate qui est très stable, mais concerne le radical propyl qui subit une hydroxylation en C2 en donnant le 2-hydroxyméprobamate pouvant ensuite être glucuroconjugué.
  • Le MB est un inducteur enzymatique puissant. — Elimination :
  • L’élimination est principalement rénale et lente, sous forme inchangée (10%), d’hydroxyméprobamate et d’un glucuroconjugué (80%).
  • Moins de 10% de la quantité ingérée est éliminée dans les fèces.
  • Le MB passe dans le lait maternel. II. MECANISME D’ACTION TOXIQUE — Les CB agissent sur les circuits thalamiques et le système limbique par blocage des réflexes polysynaptiques médullaires. — Ils agissent également au niveau du complexe récepteur GABA/Canal chlore et ont donc des propriétés pharmacodynamiques assez semblables à celles des BZD. III. INTOXICATION AUX CARBAMATES L’intoxication aiguë par le MB est potentiellement grave du fait de : — La dépression du SNC : phase pseudo-ébrieuse avec ataxie, suivie de troubles de conscience pouvant aller jusqu’au coma calme, hypotonique, hyporéflexique, parfois hypothermique, pratiquement de type barbiturique. Son évolution peut se faire en 3 temps : coma, réveil franc puis réapparition du coma. — La dépression respiratoire. — Les troubles cardio-vasculaires : insuffisance cardio-circulatoire dose-dépendante

💡 À retenir

Appréhender les étapes clés du parcours d’un toxique dans l’organisme pour comprendre sa toxicité et son élimination.

📊 Tableaux de Synthèse

Métabolisme et élimination du paracétamol et aspirine

⚠️ Pièges & Confusions Fréquentes

1. Confusion entre métabolisme toxique et métabolisme de conjugaison
2. Mélanger mécanisme d’action toxique du paracétamol avec celui des salicylés
3. Oublier l’importance du glutathion dans la neutralisation du NAPQI
4. Confondre la vitesse d’absorption avec la vitesse d’élimination
5. Sous-estimer la toxicité dose-dépendante du NAPQI
6. Confondre les métabolites actifs et inactifs des antidépresseurs
7. Mélanger mécanismes d’action des antiépileptiques et antidépresseurs

✅ Checklist Examen

1. Revoir le métabolisme hépatique du paracétamol
2. Comprendre le mécanisme toxique du NAPQI
3. Savoir interpréter les dosages du paracétamol
4. Maîtriser le mécanisme d’action des salicylés
5. Utiliser les nomogrammes pour l’évaluation des salicylés
6. Connaître la pharmacocinétique des antidépresseurs tricycliques
7. Identifier les signes d’intoxication aux TCA
8. Maîtriser les techniques d’analyse toxicologique des TCA
9. Comprendre le mécanisme d’action des antiépileptiques
10. Savoir la prise en charge des intoxications aux antiépileptiques
11. Différencier les mécanismes d’action des antidépresseurs et antiépileptiques