Ficha de revisão: Régulation du cycle cellulaire

📋 Plan du Cours

1. Organisation du cycle cellulaire
2. Mutants CDC et progression cellulaire
3. Checkpoints et dommages de l’ADN
4. Transition G1/S et facteurs E2F
5. p53 et réponses cellulaires
6. Dérégulations du cycle et cancers

📖 1. Organisation du cycle cellulaire

🔑 Notions clés & Définitions

• Cycle cellulaire : Une séquence ordonnée d’événements au cours de laquelle les chromosomes sont dupliqués puis une copie de chaque chromosome est ségrégée dans chaque cellule fille.

★ À maîtriser

• En phase G1, la cellule eucaryote diploïde contient 2n chromosomes à une chromatide ; la phase S réplique l’ADN ; en G2, chaque chromosome possède deux chromatides ; la mitose sépare les chromosomes et la cytokinèse sépare les deux cellules filles.

Compléments

• La cytokinèse est assurée par les myosines de type II et produit deux cellules filles contenant chacune 2n chromosomes.

📌 Les procaryotes se divisent généralement en deux lorsqu’ils disposent de nutriments, tandis que les cellules eucaryotes ont besoin d’un ordre pour se diviser.

📖 2. Mutants CDC et progression cellulaire

🔑 Notions clés & Définitions

• Mutation conditionnelle : N’exprime son effet délétère sur le cycle cellulaire que dans certaines conditions, dites non permissives.

★ À maîtriser

• Une mutation thermosensible est exprimée aux hautes températures, tandis qu’une mutation cryosensible est exprimée aux basses températures.

• À température permissive, la mutation n’est pas exprimée et les cellules présentent un phénotype sauvage ; à température non permissive, la mutation s’exprime et les cellules présentent un phénotype muté.

• Les gènes CDC, pour Cell Division Cycle, sont des gènes essentiels à la progression de la division cellulaire.

• Le produit du gène CDC13 est nécessaire à la transition G2/M, car le mutant CDC13 reste bloqué entre la phase G2 et la mitose à température non permissive.

Compléments

• L’expérience de Li Hartwell a consisté à faire mutagéniser des levures à 23 °C, puis à comparer leur croissance à 23 °C et à 36 °C ; certaines colonies présentes à 23 °C étaient absentes à 36 °C.

• 🔄 L’observation microscopique des levures à bourgeon permet d’identifier la phase du cycle grâce à leur division asymétrique:

  1. petit bourgeon en phase S
  2. gros bourgeon en phase G2
  3. séparation en phase M

💡 Astuce mémo

Permissive : sauvage ; non permissive : muté

📖 3. Checkpoints et dommages de l’ADN

🔑 Notions clés & Définitions

• Checkpoint : Un point de contrôle qui vérifie qu’une étape du cycle cellulaire est correctement terminée avant d’autoriser la progression vers l’étape suivante.

★ À maîtriser

📌 Le gène RAD52 participe à la réparation de l’ADN après irradiation, tandis que le gène RAD9 intervient dans le checkpoint qui bloque les transitions G1/S et G2/M.

• Après irradiation, une cellule sauvage active un checkpoint et peut reprendre son cycle si les dommages sont réparables ; une cellule rad9 continue à se diviser malgré les dommages, forme une microcolonie puis meurt.

• Le gène CDC9 code une ligase essentielle à la maturation des fragments d’Okazaki ; lorsque CDC9 est défectueux, la réplication reste incomplète et active un checkpoint en phase S.

• Le checkpoint G1/S contrôle la taille cellulaire, la disponibilité des nutriments, la signalisation et les dommages de l’ADN ; le checkpoint intra-S contrôle les blocages de réplication et les dommages de l’ADN ; le checkpoint G2/M contrôle l’activation de MPF, l’achèvement de la réplication, la taille cellulaire et les dommages de l’ADN.

Compléments

• Une cellule subit environ 4000 lésions de bases, 200 coupures simple brin et 40 coupures double brin par jour.

• Le MMS est un agent alkylant qui endommage l’ADN et bloque la progression de la fourche de réplication ; les cellules sauvages s’arrêtent puis repartent de manière synchronisée, contrairement aux cellules rad9 qui traversent le cycle et meurent.

💡 Astuce mémo

Dommage détecté → cycle bloqué → réparation

📖 4. Transition G1/S et facteurs E2F

🔑 Notions clés & Définitions

• Facteurs E2F : Les facteurs de transcription E2F activent les gènes nécessaires à la réplication en se fixant sur leurs promoteurs.

★ À maîtriser

• En phase G1, Rb séquestre E2F et le maintient inactif ; la phosphorylation puis l’hyperphosphorylation de Rb libèrent E2F, qui active la transcription des gènes de réplication et permet l’entrée en phase S.

• Les facteurs de croissance activent d’abord le complexe cycline D/CDK4, dont l’activité kinase nécessite l’assemblage des deux protéines et l’activation par la kinase CAK.

• Le complexe cycline E/CDK2 réalise une seconde phosphorylation de Rb ; avec la phosphorylation par cycline D/CDK4, cette hyperphosphorylation est nécessaire et suffisante pour libérer E2F.

Compléments

• Les protéines p15, p16 et p21 sont des inhibiteurs de CDK qui freinent différentes étapes d’activation des complexes cycline-CDK et de phosphorylation de Rb.

• Le checkpoint mitotique dépend du complexe APC-CDC20 contrôlé par MAD2 et vérifie l’attachement des chromosomes au fuseau.

💡 Astuce mémo

Cycline D/CDK4 puis cycline E/CDK2 libèrent E2F

📖 5. p53 et réponses cellulaires

🔑 Notions clés & Définitions

• p53 : Un facteur de transcription qui intègre des signaux de stress cellulaire et peut provoquer l’arrêt du cycle, la réparation de l’ADN, la sénescence, la différenciation ou l’apoptose.

★ À maîtriser

• p53 est activée par les dommages de l’ADN, les télomères non fonctionnels, les signaux de prolifération supraphysiologiques et les dépressions en nucléotides.

• Après activation, p53 peut induire un arrêt transitoire permettant la réparation, la sénescence, l’expression de gènes pro-apoptotiques, la réparation de l’ADN ou la différenciation avec arrêt du cycle.

• MDM2 forme un complexe avec p53 dans le noyau, l’exporte vers le cytosol et permet sa dégradation par le protéasome 26S ; en réponse à un signal oncogénique, p14/ARF séquestre MDM2 dans le nucléole et stabilise p53.

Compléments

• Les agents génotoxiques activent les kinases Chk1 et Chk2, qui phosphorylent p53 par une cascade de phosphorylation et activent ainsi son rôle de facteur de transcription.

📖 6. Dérégulations du cycle et cancers

🔑 Notions clés & Définitions

• Gène suppresseur de tumeur : Limite la prolifération cellulaire et sa désactivation favorise la progression d’un cancer.

★ À maîtriser

• L’inactivation de Rb empêche Rb de réprimer E2F, ce qui provoque une hyperactivation du cycle cellulaire.

• p53 est inactivée dans environ la moitié de tous les cancers, ce qui empêche notamment l’activation correcte de p21 et des réponses d’arrêt du cycle.

📌 Le risque de cancer augmente lorsque les oncogènes sont suractivés ou lorsque les gènes suppresseurs de tumeur sont désactivés, et il augmente davantage lorsque ces deux conditions sont réunies.

Compléments

• L’amplification du gène de la cycline D augmente l’activation de la cycline D/CDK4 et stimule excessivement la progression du cycle.

📊 Tableaux de synthèse

RAD52 et RAD9 après dommages de l’ADN

Gène	Fonction	Phénotype après irradiation
RAD52	Réparation de l’ADN	Checkpoint actif, mais mort par défaut de réparation
RAD9	Checkpoint	Progression malgré les dommages, microcolonie puis mort