Lernzettel: Introduction à l'hémostase et anticoagulants

📋 Plan du Cours

1. Hémostase primaire, coagulation et fibrinolyse
2. Déroulement de l’hémostase primaire
3. Régulation physiologique de la coagulation
4. Exploration de l’hémostase primaire et plaquettes
5. Exploration de la coagulation et de la fibrinolyse
6. AntiGP IIb IIIa et indications de sauvetage
7. Anticoagulants injectables : héparines et fondaparinux
8. Anticoagulants oraux : AVK et surveillance INR
9. Anticoagulants oraux directs : indications et antidotes

📖 1. Hémostase primaire, coagulation et fibrinolyse

🔑 Notions clés & Définitions

• Hémostase : Ensemble de mécanismes qui maintiennent le sang fluide dans les vaisseaux tout en arrêtant les hémorragies et en empêchant les thromboses.
• Thrombus blanc : Thrombus formé lors de l’hémostase primaire, essentiellement constitué d’un clou plaquettaire.
• Thrombus rouge : Thrombus consolidé par la coagulation, où un réseau de fibrine emprisonne les globules rouges.
• Fibrinolyse : Processus qui lyse le caillot fibrino-érythro-plaquettaire et contribue au maintien de la perméabilité vasculaire après cicatrisation.
• Fibrinogène : Protéine qui sert de pont entre plaquettes activées, permettant l’agrégation en présence de Ca++.

📝 Points essentiels

• L’hémostase comprend trois temps successifs : hémostase primaire, coagulation puis fibrinolyse.
• L’hémostase primaire débute par une vasoconstriction localisée qui réduit le flux sanguin et favorise l’arrêt du saignement.
• L’adhésion plaquettaire survient dès la sortie des plaquettes du vaisseau : elles se fixent à la structure sous-endothéliale mise à nu par la brèche.
• L’activation plaquettaire modifie la morphologie et recrute d’autres plaquettes via des médiateurs comme thromboxane A2, ADP, sérotonine et FP4.
• L’agrégation plaquettaire dépend de la modification conformationnelle des GPIIb/IIIa qui fixent le fibrinogène en présence de Ca++.
• La coagulation consolide l’agrégat plaquettaire par formation d’un réseau de fibrine qui emprisonne les GR, transformant le thrombus en structure rouge.

💡 Astuce mémo

Primaire = Plaquettes (blanc) ; Coagulation = Fibrine (rouge) ; Fibrinolyse = Nettoyage après cicatrisation.

📖 2. Déroulement de l’hémostase primaire

🔑 Notions clés & Définitions

• Modification conformationnelle plaquettaire : Changement de forme des plaquettes après stimulation, qui leur permet de fixer le fibrinogène en présence de Ca++.
• Fibrinogène : Protéine plasmatique qui sert de pont entre plaquettes et permet la formation d’un thrombus initial.
• Agrégation réversible : Étape d’agrégation plaquettaire où les ponts au fibrinogène forment un thrombus fragile, encore instable.
• Agrégation irréversible : Étape d’agrégation où la libération granulaire et enzymatique des plaquettes solidifie le caillot.
• Thrombine : Enzyme clé de la coagulation qui transforme le fibrinogène soluble en fibrine insoluble.

📝 Points essentiels

• L’agrégation plaquettaire dépend du Ca++ et d’une fixation du fibrinogène sur les plaquettes activées.
• Le fibrinogène relie les plaquettes pour former un thrombus blanc d’abord fragile, donc réversible.
• La solidification du caillot survient après libération d’enzymes et du contenu granulaire des plaquettes.
• La coagulation est une cascade enzymatique aboutissant à la génération de la thrombine.
• La thrombine convertit le fibrinogène soluble en fibrine insoluble, stabilisant le caillot.
• La coagulation comporte deux voies d’activation : intrinsèque (facteurs présents dans le plasma) et extrinsèque (besoin d’éléments tissulaires).

💡 Astuce mémo

Ca++ + fibrinogène = ponts plaquettaires (blanc) ; enzymes granuleuses = verrouillage (irréversible).

📖 3. Régulation physiologique de la coagulation

🔑 Notions clés & Définitions

• Méthode d’Ivy : Méthode de mesure du temps de saignement utilisée pour évaluer l’hémostase primaire, réalisée en moins de 10 minutes.
• Méthode de Duke : Méthode de mesure du temps de saignement utilisée pour évaluer l’hémostase primaire, réalisée en moins de 5 minutes.
• FNS : Examen de numération-formule sanguine qui permet notamment d’obtenir le taux de plaquettes.
• Temps de Quick : Test de coagulation explorant la voie exogène et la voie commune, exprimé en secondes.
• INR : Indice standardisé du temps de prothrombine qui permet de comparer un résultat à une valeur normale.

📝 Points essentiels

• Méthode d’Ivy : temps de saignement attendu <10 min.
• Méthode de Duke : temps de saignement attendu <5 min.
• Taux de plaquettes normal : 150000 à 450000.
• Temps de Quick (TQ) : explore la voie exogène et la voie commune avec une valeur normale d’environ 11 à 13 s.
• Taux de prothrombine (TP) : TP >70% correspond à un TQ exprimé en pourcentage.
• INR : correspond au TQ normalisé pour standardiser les résultats entre laboratoires et conditions.

💡 Astuce mémo

Ivy = <10, Duke = <5 : Ivy plus long que Duke.

📖 4. Exploration de l’hémostase primaire et plaquettes

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur P2Y12 : Récepteur plaquettaire activé par l’ADP, dont le blocage diminue l’activation et l’agrégation des plaquettes.
• Thiénopyridines : Classe d’inhibiteurs de P2Y12 dont l’action sur la fixation de l’ADP est associée à un blocage irréversible.
• CPTP : Classe d’inhibiteurs de P2Y12 regroupant des molécules à action réversible sur la fixation de l’ADP.
• AntiGP IIb/IIIa : Anticorps ou inhibiteurs bloquant directement le récepteur GP IIb/IIIa au moment de l’agrégation plaquettaire.
• Cangrelor : Inhibiteur de P2Y12 administré uniquement par voie IV, utilisé dans les syndromes coronaires aigus.

📝 Points essentiels

• Inhibiteurs P2Y12 : ils empêchent la fixation de l’ADP sur le récepteur P2Y12 des plaquettes.
• Thiénopyridines : ticlopidine n’est plus utilisée à cause d’effets indésirables dont l’agranulocytose.
• Clopidogrel et prasugrel : blocage irréversible de P2Y12, tandis que ticagrelor et cangrelor ont un blocage réversible.
• Clopidogrel : indiqué en cas d’allergie à l’aspirine, dans le syndrome coronaire chronique, l’AOMI et l’AVC ischémique athéroscléreux.
• Clopidogrel (NSTEMI/STEMI) : dose de charge 300–600 mg puis 75 mg/j en dose d’entretien.
• Prasugrel/ticagrelor/cangrelor : indiqués dans les syndromes coronaires aigus (SCA).

💡 Astuce mémo

P2Y12 = ADP → frein : thiénopyridines (irréversible) vs CPTP (réversible).

📖 5. Exploration de la coagulation et de la fibrinolyse

🔑 Notions clés & Définitions

• Héparine non fractionnée : L’héparine non fractionnée est un anticoagulant injectable à action anti-thrombine via l’antithrombine III, utilisé selon des schémas de dose et une surveillance biologique spécifiques.
• Héparine à bas poids moléculaire : La héparine à bas poids moléculaire est un anticoagulant injectable dont l’action et la pharmacologie diffèrent de l’héparine non fractionnée, entraînant une conduite pratique distincte.
• Fondaparinux : Le fondaparinux est un anticoagulant injectable utilisé dans des indications proches de la prévention et du traitement thrombo-embolique, avec des modalités de prescription et de surveillance propres.
• Antithrombine III : L’antithrombine III est un inhibiteur physiologique des facteurs de coagulation qui devient fortement anticoagulant lorsqu’elle est liée à l’héparine.

📝 Points essentiels

• Les anticoagulants ont en commun un effet anti-coagulation et un risque hémorragique, mais ils diffèrent par leurs mécanismes et propriétés pharmacologiques, ce qui change indications, prescription, surveillance et condu
• HNF : mécanisme d’action par liaison à l’antithrombine III, multipliant par 1000 l’activité anticoagulante avec des effets anti-Xa et anti-IIa équivalents.
• HNF : aux doses normales, pas d’élimination rénale et utilisable chez l’insuffisant rénal sans précautions particulières selon la source.
• HNF : ne traverse pas la barrière placentaire et ne passe pas dans le lait maternel, donc utilisable pendant grossesse et allaitement.
• HNF : prévention MTEV à 5000 UI en sous-cutané en 2 à 3 prises, et traitement MTEV selon les schémas de doses curatives décrits pour les SCA et hors SCA.

💡 Astuce mémo

Antithrombine III = “amplificateur” : l’héparine la fixe et multiplie son pouvoir anticoagulant par 1000.

📖 6. AntiGP IIb IIIa et indications de sauvetage

🔑 Notions clés & Définitions

• TIH : Syndrome d’origine immunologique où l’exposition aux héparines déclenche une chute des plaquettes et augmente le risque thrombotique.
• TCA : Temps de céphaline activé, test biologique utilisé pour suivre l’efficacité d’un traitement par héparine non fractionnée.
• Héparinémie : Concentration plasmatique d’héparine mesurée par activité anti-Xa, servant à vérifier l’exposition au traitement.
• Anti-Xa : Mesure biologique de l’activité anticoagulante de l’héparine, utile pour contrôler l’efficacité du traitement.
• Sulfate de protamine : Antidote des héparines, utilisé en cas d’hémorragie engageant le pronostic vital.

📝 Points essentiels

• Indications de sauvetage en cas de risque hémorragique élevé incluent thrombopathie sévère, thrombopénie sévère, troubles de coagulation congénitaux ou acquis, et lésion organique saignante.
• Les situations à haut risque hémorragique comprennent traumatisme grave, saignement évolutif, hémorragie intracérébrale et dissection aortique.
• Surveillance sous HNF curative : TCA et activité anti-Xa (héparinémie) à 6 h après le début, puis 1 fois/jour et toutes les 4–6 h après chaque modification de dose.
• Cibles sous HNF : TCA à 2–3 fois le témoin le plus souvent (souvent 1,5–2,5 dans MVTE et SCA) et héparinémie 0,2–0,6 UI/mL.
• Surveillance plaquettaire en raison du risque de TIH : FNS avant traitement, puis 2 fois/semaine pendant 21 jours, puis 1 fois/semaine jusqu’à l’arrêt du TRT.
• Antidote : le sulfate de protamine est indiqué en cas d’hémorragie engageant le pronostic vital.

💡 Astuce mémo

TIH = Plaquettes surveillées : avant + 2×/semaine 21 jours puis 1×/semaine jusqu’à arrêt.

📖 7. Anticoagulants injectables : héparines et fondaparinux

🔑 Notions clés & Définitions

• Héparines non fractionnées : Anticoagulant injectable dont l’efficacité n’est pas évaluée par l’anti-Xa et dont la surveillance plaquettaire peut être nécessaire selon le contexte.
• Héparines de bas poids moléculaire : Anticoagulant injectable à risque de thrombopénie induite par l’héparine plus faible que les HNF, avec une surveillance plaquettaire ciblée.
• Activité anti-Xa : Mesure biologique de l’effet anti-Xa utilisée pour certaines héparines, mais non requise pour juger l’efficacité du traitement dans le cadre décrit.
• Thrombopénie induite par l’héparine : Complication immunologique ou non des héparines se manifestant par une baisse des plaquettes, pouvant s’accompagner de thromboses surtout dans le type 2.
• Fondaparinux : Inhibiteur sélectif du facteur Xa administré par voie parentérale, avec pas de surveillance systématique de l’anti-Xa et pas d’antidote spécifique.

📝 Points essentiels

• TEMI : 100 UI/kg/12 h avec bolus de 30 UI/kg au cours de l’ATL.
• STEMI : ATL primaire avec bolus de 50 UI/kg.
• STEMI : en thrombolyse, 3000 UI IV puis 15 min après 100 UI/kg/12 h jusqu’à revascularisation ou sortie.
• En dehors du SCA : 100 UI/kg/12 h.
• Contre-indications : identiques à celles des HNF et incluent l’insuffisance rénale sévère.
• Surveillance anti-Xa : non nécessaire pour apprécier l’efficacité du traitement dans ce cadre; surveillance des plaquettes par FNS ciblée selon le contexte et le risque.

💡 Astuce mémo

HNF = « plus de TIH » (surveillance plaquettes plus souvent) ; fondaparinux = « pas d’anti-Xa, pas d’antidote ».

📖 8. Anticoagulants oraux : AVK et surveillance INR

🔑 Notions clés & Définitions

• Antivitamine K (AVK) : Anticoagulant oral qui diminue la coagulation en bloquant la synthèse hépatique des facteurs dépendants de la vitamine K.
• Coumariniques : Famille d’AVK comprenant des molécules de type coumarine comme la warfarine et utilisées pour ralentir la production des facteurs vitamine K dépendants.
• Dérivés de l’indanedione : Famille d’AVK regroupant des molécules comme la fluindione, qui réduisent la synthèse des facteurs de coagulation vitamine K dépendants.
• INR (International Normalized Ratio) : Mesure standardisée de l’activité anticoagulante des AVK, utilisée pour vérifier l’efficacité et ajuster la posologie.
• Relai héparine AVK : Stratégie de transition où l’héparine est maintenue pendant le démarrage des AVK jusqu’à obtention d’un INR dans la zone cible.

📝 Points essentiels

• Deux grandes familles d’AVK existent : coumariniques (warfarine, acénocoumarol) et dérivés de l’indanedione (fluindione).
• Les AVK inhibent la synthèse des facteurs II, VII, IX, X dépendants de la vitamine K et diminuent aussi les protéines C et S.
• Au début d’un traitement par AVK, la protéine C s’abaisse en premier, ce qui peut créer une hypercoagulabilité initiale.
• La surveillance biologique repose sur l’INR, dont la cible varie entre 2 et 4 selon la pathologie.
• Le relai héparine→AVK est précoce à J1, avec chevauchement 4 à 5 jours jusqu’à INR thérapeutique, puis arrêt après 2 INR consécutifs > 2.
• Le premier INR est réalisé 48 à 72 h après le début du traitement, et l’INR est contrôlé 48 à 96 h après chaque modification de posologie.

💡 Astuce mémo

INR = “zone 2 à 4” et relai = “J1 + chevauchement 4-5 jours” (arrêt après 2 INR > 2).

📖 9. Anticoagulants oraux directs : indications et antidotes

🔑 Notions clés & Définitions

• Apixaban : Anticoagulant oral direct inhibiteur du facteur Xa, utilisé pour prévenir ou traiter certains événements thromboemboliques.
• Dabigatran : Anticoagulant oral direct inhibiteur spécifique et réversible du facteur IIa, indiqué dans plusieurs situations thromboemboliques.
• Rivaroxaban : Anticoagulant oral direct inhibiteur du facteur Xa, utilisé dans la prévention de certains événements thromboemboliques.
• Edoxaban : Anticoagulant oral direct inhibiteur du facteur Xa, employé dans des indications de prévention thromboembolique et de traitement.
• Idarucizumab : Antidote spécifique du dabigatran, utilisé en cas de saignement sous cet anticoagulant oral direct.

📝 Points essentiels

• Les AOD (apixaban, dabigatran, rivaroxaban, edoxaban) n’ont pas de surveillance biologique de routine.
• Les xabans (apixaban, rivaroxaban, edoxaban) inhibent directement et de façon réversible le facteur Xa.
• Le dabigatran inhibe spécifiquement et réversiblement le facteur IIa.
• Indications : prévention des événements thromboemboliques après chirurgie orthopédique.
• Indications : traitement de la maladie veineuse thromboembolique et traitement de la fibrillation atriale hors FA + RM ou FA + prothèse mécanique.
• Contre-indications : hémorragie active, insuffisance rénale sévère, insuffisance hépatique sévère, grossesse et allaitement.

💡 Astuce mémo

Xa = xabans (apixaban/rivaroxaban/edoxaban) ; IIa = dabigatran ; antidote dabigatran = Idarucizumab.

📊 Tableaux de synthèse

Comparaison thrombus et temps de l’hémostase

Temps	But principal	Résultat
Hémostase primaire	Arrêter l’hémorragie et former le clou plaquettaire	Thrombus blanc
Coagulation	Consolider l’agrégat par fibrine	Thrombus rouge
Fibrinolyse	Détruire le caillot fibrino-plaquettaire après amorce de cicatrisation	Maintien de la perméabilité vasculaire

Comparaison AVK vs AOD (surveillance et antidotes)

Classe	Surveillance biologique	Antidote (selon source)
AVK	INR (cible 2 à 4 selon pathologie)	Pas d’antidote spécifique détaillé dans la source
AOD	Pas de surveillance biologique de routine	Dabigatran: Idarucizumab; Apixaban/Rivaroxaban: Andexanet alfa

⚠️ Pièges & confusions fréquents

1. Confondre thrombus blanc (clou plaquettaire, hémostase primaire) et thrombus rouge (réseau de fibrine emprisonnant les GR, coagulation).
2. Inverser les seuils des temps de saignement: Ivy <10 min et Duke <5 min, donc Ivy est plus long que Duke.
3. Croire que l’anti-Xa est indispensable pour toutes les héparines: la source dit que l’activité anti-Xa n’est pas nécessaire pour apprécier l’efficacité sous HBPM et qu’elle n’est pas en routine pour le fondaparinux.
4. Mélanger les cibles de surveillance sous HNF: TCA cible 2–3 fois le témoin (souvent 1,5–2,5 en MVTE et SCA) et héparinémie 0,2–0,6 UI/mL.
5. Oublier l’hypercoagulabilité initiale sous AVK: la protéine C s’abaisse en premier, ce qui peut créer un état procoagulant au début.
6. Confondre les familles d’AVK: coumariniques (warfarine, acénocoumarol) vs dérivés de l’indanedione (fluindione), et ne pas retenir que les AVK diminuent aussi protéines C et S.
7. Se tromper sur les antidotes des AOD: Idarucizumab est spécifique du dabigatran, tandis qu’Andexanet alfa est pour apixaban/rivaroxaban (pas pour dabigatran).

✅ Checklist Examen

1. Définir l’hémostase et citer ses 3 temps successifs (primaire, coagulation, fibrinolyse) avec le type de thrombus attendu à chaque étape.
2. Décrire les 2 phases de l’hémostase primaire (vasculaire puis plaquettaire) et les étapes plaquettaires: adhésion, activation, agrégation réversible puis irréversible.
3. Expliquer le rôle du fibrinogène et de la modification conformationnelle des GPIIb/IIIa en présence de Ca++ dans l’agrégation plaquettaire.
4. Décrire la coagulation comme cascade aboutissant à la thrombine, et préciser la transformation du fibrinogène soluble en fibrine insoluble.
5. Citer les 2 voies d’activation de la coagulation (intrinsèque et extrinsèque) et ce qui est nécessaire à l’activation de la voie extrinsèque (éléments tissulaires/thromboplastine tissulaire).
6. Lister les mécanismes de régulation de la coagulation donnés dans la source (dilution des facteurs activés, antithrombine, protéines C/S, TFPI).
7. Donner les tests d’exploration de l’hémostase primaire: temps de saignement (Ivy <10 min, Duke <5 min) et FNS avec l’intervalle de plaquettes 150000–450000.
8. Donner les tests d’exploration de la coagulation: Quick (11–13 s), TP >70% (TQ en %), INR (TQ normalisé), et TCA (voie endogène et commune) avec la norme TCA témoin et le rapport <1,2.
9. Donner les explorations de la fibrinolyse: dosage des activateurs (T-PA) et dosage des PDF ou D-dimère.
10. Classer les antiagrégants plaquettaires (aspirine, inhibiteurs P2Y12, anti-GP IIb/IIIa) et rappeler le mécanisme de l’aspirine à faible dose via thromboxane A2.
11. Pour les inhibiteurs P2Y12, distinguer thiénopyridines (blocage irréversible: clopidogrel/prasugrel; ticlopidine non utilisée) et CPTP (ticagrelor réversible; cangrelor IV), puis citer les indications/posologies clés de
12. Pour les anticoagulants injectables, rappeler le mécanisme commun (anti-coagulation + risque hémorragique) et, pour HNF, HBPM et fondaparinux, préciser au minimum: mécanisme, surveillance (TCA/anti-Xa/plaquettes selon la
13. Pour HNF curative, donner la surveillance et les cibles: TCA à 6 h puis quotidien et après ajustement, héparinémie 0,2–0,6 UI/mL, et surveillance plaquettaire pour TIH (FNS avant puis 2×/semaine 21 jours puis 1×/semaine)
14. Pour AVK, donner: mécanisme (vitamine K), surveillance INR (cible 2–4), relai héparine→AVK (précoce J1, chevauchement 4–5 jours, arrêt après 2 INR consécutifs >2), et calendrier des contrôles INR (48–72 h puis 48–96 h).