Lernzettel: Introduction à la génétique des maladies rares

📋 Plan du Cours

1. Définition et caractéristiques des maladies rares
2. Génome, phénotype et caryotype
3. Dominant et récessif selon Mendel
4. Pénétrance et expressivité en génétique
5. Transmission autosomique dominante et récessive
6. Démarche diagnostique en génétique clinique
7. Syndrome de l’X fragile : transmission et mécanisme
8. Syndrome de l’X fragile : signes et profil cognitif
9. Trisomie 21 : signes et prise en charge orthophonique
10. Syndrome de Huntington : signes et enjeux de PEC
11. Exercices de repérage et PEC orthophonique

📖 1. Définition et caractéristiques des maladies rares

🔑 Notions clés & Définitions

• Maladie rare : Une maladie rare touche un nombre limité de personnes et reste peu connue, ce qui impose une organisation spécifique de la prise en charge.
• Maladie orpheline : Une maladie orpheline désigne une pathologie rare qui ne bénéficie pas d’un traitement efficace.
• Maladie génétique : Une maladie génétique est due à une modification du matériel génétique, souvent transmise et à l’origine de nombreux cas de maladies rares.
• Génome : Le génome correspond à l’ensemble des gènes connus chez une personne, étudié pour comprendre l’origine d’une maladie.
• Phénotype : Le phénotype regroupe les caractéristiques observables d’un individu, comme des traits visibles.

📝 Points essentiels

• En France, les maladies rares concernent plus de 3 millions de personnes, soit 4,5% de la population (environ 1 personne sur 20).
• On recense environ 7 000 maladies rares identifiées.
• La plupart des maladies rares sont génétiques et concernent dans la majorité des cas des enfants de moins de 5 ans.
• Les maladies rares sont responsables d’environ 10% des décès entre 1 an et 5 ans.
• Environ 80% des maladies rares ont une origine génétique et elles sont souvent sévères, chroniques et d’évolution progressive, avec un impact majeur sur la qualité de vie.
• Le terme de maladie orpheline s’emploie quand il n’existe pas de traitement efficace pour la pathologie concernée.

💡 Astuce mémo

Rare = peu de monde + peu de traitements : orpheline = pas de traitement efficace.

📖 2. Génome, phénotype et caryotype

🔑 Notions clés & Définitions

• Génotype : Le génotype est l’information génétique portée par le génome, localisée sur les chromosomes chez les eucaryotes et dans le cytoplasme chez les procaryotes.
• Phénotype : Le phénotype correspond à l’ensemble des caractères observables d’un individu.
• Allèle : Un allèle est une version variable d’un même gène.
• Homozygote : Un homozygote possède deux allèles identiques pour un même gène.
• Caryotype : Le caryotype décrit l’ensemble des chromosomes d’un individu, classés en paires.

📝 Points essentiels

• En lignée pure, le croisement fait disparaître un caractère parental en F1, puis il réapparaît en F2 (exemple pois vert/jaune).
• Le caractère exprimé chez l’hybride est dominant, et le caractère récessif ne s’exprime que si l’individu est homozygote pour le récessif.
• Chaque caractère héréditaire est contrôlé par une paire de facteurs (allèles) provenant des deux parents.
• La ségrégation des allèles dans les gamètes est aléatoire, sans saut de génération en génétique (ça s’exprime ou non).
• Le phénotype dépend du génotype : la séquence d’ADN modifiée peut conduire à une protéine modifiée, à l’origine de syndromes.
• Chez l’humain, le caryotype comporte 23 paires de chromosomes : 22 paires d’autosomes et 1 paire de chromosomes sexuels (XX ou XY).

💡 Astuce mémo

Génotype = “code”, Phénotype = “ce qu’on voit”, Caryotype = “photo des chromosomes”.

📖 3. Dominant et récessif selon Mendel

🔑 Notions clés & Définitions

• Transmission autosomique récessive : Mode de transmission où l’anomalie doit être présente sur les deux autosomes pour s’exprimer phénotypiquement.
• Transmission autosomique dominante : Mode de transmission où l’anomalie s’exprime dès qu’elle est présente sur un seul autosome.
• Transmission liée à l’X : Mode de transmission où l’anomalie est portée sur le chromosome X et suit des schémas différents selon le sexe.
• Porteur sain : Individu hétérozygote qui ne présente pas l’anomalie mais peut la transmettre à sa descendance.

📝 Points essentiels

• Autosomique récessive : les parents sont hétérozygotes sains et l’enfant doit recevoir l’anomalie des deux parents pour être malade.
• Autosomique récessive : 50% des enfants sont hétérozygotes porteurs sains et 25% sont homozygotes sains et 25% homozygotes malades.
• Autosomique récessive : autant de filles que de garçons sont atteints car l’anomalie est sur un autosome (non sexuel).
• Autosomique dominante : l’anomalie est portée sur un autosome d’un seul des deux parents, qui est hétérozygote malade.
• Autosomique dominante : 50% des enfants sont hétérozygotes malades et 50% sont homozygotes sains, avec autant de filles que de garçons atteints.
• Autosomique dominante : pas de saut de génération au niveau du phénotype, un homozygote sain ne peut pas transmettre une anomalie qu’il n’a pas.

💡 Astuce mémo

Récessif = “double dose” (deux autosomes atteints) ; Dominant = “une dose suffit” (un autosome atteint).

📖 4. Pénétrance et expressivité en génétique

🔑 Notions clés & Définitions

• Pénétrance : La pénétrance décrit la proportion de porteurs d’une variante qui présentent effectivement le phénotype attendu.
• Expressivité variable : L’expressivité variable correspond au fait que des personnes ayant le même génotype peuvent avoir des manifestations plus ou moins marquées.
• Transmission autosomique récessive : La transmission autosomique récessive concerne des cas où la maladie apparaît typiquement chez des enfants recevant deux copies mutées.
• Transmission autosomique dominante : La transmission autosomique dominante correspond à une maladie pouvant se manifester à chaque génération avec transmission d’une copie mutée.
• Trisomie 21 : La trisomie 21 est une anomalie chromosomique caractérisée par la présence de trois chromosomes 21.

📝 Points essentiels

• En autosomique récessive, la maladie peut ne pas apparaître à toutes les générations, avec des porteurs indemnes possibles.
• En autosomique récessive, la première génération peut être atteinte chez un parent, puis la deuxième génération peut n’avoir qu’un seul enfant atteint.
• En autosomique récessive, le sexe de l’enfant n’est pas déterminant pour l’apparition de la maladie (fille ou garçon peuvent être atteints).
• En autosomique dominante, le caractère est observé à chaque génération, avec une transmission fille/garçon.
• En autosomique dominante, un exemple cité est la présence de trois chromosomes 21 correspondant à la trisomie 21.
• Le syndrome de Klinefelter est associé à un caryotype XXY (exemple de variation chromosomique).

💡 Astuce mémo

Pénétrance = présence (qui est malade) ; expressivité = intensité (à quel point).

📖 5. Transmission autosomique dominante et récessive

🔑 Notions clés & Définitions

• Choc psychique : Réaction initiale après l’annonce, marquée par un processus de sidération et une difficulté à accepter l’information.
• Déni : Mécanisme de défense où la personne refuse l’idée insupportable, avec des doutes du type « vous êtes sûr ? ».
• Révolte : Étape où la prise de conscience s’accompagne d’agressivité, de culpabilité et d’un sentiment d’injustice (« pourquoi moi ? »).
• Négociation : Phase où la personne cherche à obtenir des réponses ou des traitements, via des demandes de type « ça se soigne ? ».
• Acceptation : Étape où la personne intègre la pathologie au quotidien et réoriente ses objectifs (« il va falloir faire avec »).

📝 Points essentiels

• Le déroulé décrit suit une progression émotionnelle : choc, déni, révolte, négociation, réflexion puis acceptation.
• Le choc est associé à une sidération et à une surdité émotionnelle, ce qui freine la compréhension immédiate de l’annonce.
• Le déni se manifeste par l’incrédulité et le refoulement de la partie insupportable de la nouvelle.
• La révolte combine prise de conscience et réactions agressives, avec culpabilité et sentiment d’injustice.
• La négociation porte sur des questions liées au traitement et aux possibilités (« mais ça se soigne ? », « je peux avoir des médicaments ? »).
• La réflexion conduit à un compromis entre « ce qui aurait pu être » et ce qui doit être assumé après l’annonce (« rien ne sera plus comme avant »).

💡 Astuce mémo

Choc→Déni→Révolte→Négociation→Réflexion→Acceptation : « je n’y crois pas, puis je m’emporte, puis je négocie, puis j’intègre ».

📖 6. Démarche diagnostique en génétique clinique

🔑 Notions clés & Définitions

• X fragile : Syndrome génétique lié au chromosome X, causé par une expansion de triplets CGG dans le gène FMR1.
• FMR1 : Gène situé sur Xq27.3 dont la transcription peut être inhibée lors d’une expansion CGG pathologique.
• Prémutation : État intermédiaire d’expansion CGG (55 à 200 répétitions) associée à peu ou pas de signes cliniques.
• Pénétrance : Probabilité qu’un porteur de l’anomalie exprime réellement la maladie, variable selon le sexe dans l’X fragile.
• Triade de Martin Bell : Ensemble de signes typiques de l’X fragile associant retard mental, dysmorphie faciale et macro-orchidie post-pubertaire.

📝 Points essentiels

• La démarche clinique commence par l’examen morphologique et fonctionnel, notamment visage, langue (taille/aspect/position) et tonus facial avec praxies bucco-faciales.
• Le bavage peut être travaillé par des exercices de soufflage (paille, ballon, bulles) et des massages avec différentes températures (ex. glaçons).
• Le bavage dépend de facteurs comme le tonus et la position de la langue, et une mauvaise position peut majorer les douleurs et la déformation.
• Dans l’X fragile, la cause moléculaire est une expansion de triplets CGG dans FMR1, avec inhibition de la transcription du gène.
• Les seuils CGG sont : 0–55 répétitions (prémutation absente), 55–200 (prémutation), et >200 (mutation complète avec signes).
• La transmission est dominante liée à l’X : un homme transmet l’X altéré à toutes ses filles et à aucun de ses fils, tandis qu’une femme porteuse a un risque sur deux pour chaque enfant (garçon ou fille).

💡 Astuce mémo

X fragile = CGG sur FMR1 : 55–200 = peu de signes, >200 = signes; transmission : père→toutes les filles, mère→50%.

📖 7. Syndrome de l’X fragile : transmission et mécanisme

🔑 Notions clés & Définitions

• Syndrome de l’X fragile : Syndrome génétique lié au chromosome X, responsable d’un tableau neurodéveloppemental à expression très variable.
• Phénotype très variable : Caractéristique clinique où les signes peuvent varier fortement d’un enfant à l’autre, y compris dans leur intensité et leur ordre d’apparition.
• Retard d’acquisitions : Délai de développement pouvant constituer le premier signe d’appel, parfois sans autres manifestations nettes au début.
• Dysmorphies : Anomalies morphologiques possibles, dont certaines peuvent orienter vers le syndrome mais sans être spécifiques.
• Transmission 15q11-q13 : Mécanismes génétiques impliquant la région 15q11-q13, pouvant expliquer des formes liées à des anomalies de copie ou d’origine parentale.

📝 Points essentiels

• Environ 80% des garçons présentent au moins un signe clinique du syndrome de l’X fragile.
• Le phénotype est très variable, et le retard dans les apprentissages peut être le seul signe d’appel.
• Aucun signe n’est pathognomonique : il n’existe pas de spécificité clinique unique permettant de confirmer à lui seul.
• Parmi les phénotypes possibles figurent dysmorphies faciales, périmètre crânien > 50e percentile, et macro-orchidie.
• Le retard moteur est modéré, tandis que le retard de langage peut inclure écholalie et rythme de parole rapide.
• Le déclin intellectuel peut s’aggraver avec l’âge et des troubles du comportement sont fréquents, parfois dès le premier plan (hyperactivité, irritabilité, TED, anxiété, autisme associé).

💡 Astuce mémo

80% garçons : « un signe suffit » ; mais aucun signe n’est « unique ».

📖 8. Syndrome de l’X fragile : signes et profil cognitif

🔑 Notions clés & Définitions

• Langage non acquis : Le développement du langage peut ne pas se mettre en place, avec un retard majeur et une acquisition très limitée.
• Communication par pointage : La communication peut reposer sur des gestes comme le pointage plutôt que sur des mots, surtout au début.
• Pictogrammes : Les pictogrammes sont des supports visuels utilisés pour compenser un déficit de langage et faciliter la compréhension.
• Troubles moteurs : Les troubles moteurs regroupent des difficultés de marche, d’équilibre, de préhension et de praxies.
• Troubles thymiques : Les troubles thymiques correspondent à des manifestations d’hypersensibilité et d’hyperexcitabilité avec hyperactivité.

📝 Points essentiels

• Le langage n’est généralement pas acquis, avec un vocabulaire très limité (souvent ≤ 5 mots).
• La communication peut se faire par pointage ou par images, d’où l’intérêt d’utiliser des pictogrammes en cas de faible langage.
• La marche n’est acquise qu’à environ 3–4 ans.
• Des troubles de l’équilibre (ataxie) peuvent être présents.
• Les troubles de la préhension et des praxies peuvent retentir sur l’autonomie au quotidien.
• Les signes thymiques associent hypersensibilité, hyperexcitabilité et hyperactivité.

💡 Astuce mémo

X fragile = X pour « eXpressivité limitée » : langage très réduit + communication visuelle (pictos) + motricité tardive (marche 3–4 ans).

📖 9. Trisomie 21 : signes et prise en charge orthophonique

🔑 Notions clés & Définitions

• Stigmatisation sociale : La stigmatisation sociale désigne le rejet ou les moqueries qui peuvent viser une personne perçue comme « différente ».
• Diagnostic tardif : Le diagnostic tardif correspond à l’identification de la situation après une longue période d’errance médicale.
• Prise en charge orthophonique : La prise en charge orthophonique regroupe les interventions visant le langage, la parole, la communication et les fonctions associées.
• Vision de la maladie : La vision de la maladie oppose l’idée que la difficulté vient uniquement de la personne à celle où la société contribue aussi au handicap.

📝 Points essentiels

• Les difficultés d’insertion sociale peuvent être majorées par le regard des autres et l’idée fausse d’une déficience intellectuelle associée.
• Le diagnostic peut être très tardif, avec une errance médicale avant d’aboutir à une identification claire.
• La prise en charge orthophonique vise des objectifs concrets de communication, et le témoignage d’une patiente souligne que l’expression peut être très réussie.
• La réflexion « qui est malade ? » oppose une lecture centrée sur la personne à une lecture où l’environnement social renforce le handicap.
• Parler avec des pairs peut aider à se sentir compris et à mieux vivre les différences.

💡 Astuce mémo

Stigmate + retard = handicap vécu : orthophonie = pont vers la communication.

📖 10. Syndrome de Huntington : signes et enjeux de PEC

🔑 Notions clés & Définitions

• Syndrome de MECP2 : Maladie génétique rare liée à une anomalie du gène MECP2 sur le chromosome X, responsable d’un trouble grave du développement du SNC.
• Chromosome X Xq28 : Localisation sur le chromosome X (région Xq28) où une anomalie du gène MECP2 peut entraîner le syndrome.
• Régression rapide des acquis : Phase clinique où des compétences acquises pendant le développement normal se dégradent rapidement après quelques mois.
• Infirmité motrice : Forme d’atteinte motrice sévère pouvant empêcher la marche et la parole à un stade tardif.

📝 Points essentiels

• Le syndrome MECP2 est un trouble grave et global du SNC avec une régression rapide après 6 à 24 mois de développement initialement normal.
• Avant la maladie, le développement psychomoteur est quasi normal avec marche acquise et préhension volontaire fine, et un développement du PC décrit comme normal.
• La phase de régression (1 à 4 ans) associe pleurs fréquents, perte d’utilisation volontaire des mains, stéréotypies, absence de développement du langage et retard psychomoteur.
• Entre 2 et 10 ans, la période de stabilisation relative s’accompagne d’une DI sévère, de peu ou pas de langage et de crises convulsives.
• Après 10-15 ans, l’évolution tardive comprend amyotrophie, spasticité, troubles respiratoires et perte possible de la marche si elle a été acquise.
• La prise en charge orthophonique et orthopédique vise notamment la prévention des fausses routes (troubles de déglutition majeurs) et la gestion des rétractions et déformations (pieds, hanches).

💡 Astuce mémo

Développement OK → Régression (6-24 mois) → Stabilisation (2-10 ans) → Tardif (10-15 ans) : langage disparaît d’abord, puis marche et respiration.

📖 11. Exercices de repérage et PEC orthophonique

🔑 Notions clés & Définitions

• Trisomie 21 : Syndrome génétique associé à des particularités morphologiques et à des retards pouvant toucher le langage, la motricité et la communication.
• Hypotonie oro-faciale : Diminution du tonus des muscles du visage et de la sphère oro-faciale, pouvant gêner la motricité bucco-faciale et l’articulation.
• Permanence de l’objet : Notion cognitive selon laquelle un objet continue d’exister même s’il n’est plus visible, utile pour soutenir l’émergence du langage.
• Jeux d’échange infra-verbaux : Activités de dialogue sans mots qui s’appuient sur le tour de rôle, l’attention conjointe et les gestes pour préparer la communication.
• Syndrome de Huntington : Maladie neurodégénérative héréditaire avec troubles moteurs, comportementaux et cognitifs, dont la prise en charge peut inclure l’orthophonie.

📝 Points essentiels

• Repérage trisomie 21 : fentes palpébrales en haut et en dehors, épicanthus, nuque plate, visage rond, nez petit, pli palmaire unique bilatéral.
• Repérage trisomie 21 : hypotonie musculaire et laxité articulaire quasi constantes, avec risques de cataracte congénitale, épilepsie, leucémies, apnées du sommeil et déficits sensoriels.
• PEC orthophonique trisomie 21 : stimulation par jeux d’imitation, jeux d’éveil et soutien de l’attention conjointe.
• PEC orthophonique trisomie 21 : travail de la communication infra-verbale via jeux « coucou » et « C’est-donne » pour la permanence de l’objet et la posture dans l’échange.
• PEC orthophonique trisomie 21 : réactivation des signes et utilisation du miroir pour la reconnaissance de soi et la compréhension des gestes/mimiques.
• PEC orthophonique trisomie 21 : renforcer la tonicité et la motricité bucco-faciale en éducation précoce (0-6 ans) pour préparer l’articulation et la parole.

💡 Astuce mémo

T21 = Tonus + Tour de rôle + Objet (coucou/C’est-donne) + Miroir (mimiques).

📅 Repères chronologiques

Date	Événement
1822-1884	Johan Gregor Mendel (père de la génétique)
1865	Publication des travaux de Mendel sur la transmission des caractères
mai 1968

📊 Tableaux de synthèse

Transmission autosomique récessive vs dominante

Type	Condition pour être malade	Répartition enfants (selon cours)
Autosomique récessive	Anomalie présente sur les deux autosomes (parents hétérozygotes sains)	50% porteurs sains ; 25% homozygotes sains ; 25% homozygotes malades
Autosomique dominante	Anomalie portée sur un autosome d’un seul parent hétérozygote malade	50% hétérozygotes malades ; 50% homozygotes sains (pas de saut de génération au phénotype)

⚠️ Pièges & confusions fréquents

1. Confondre génotype et phénotype : le génotype est l’information portée par les gènes (non visible), le phénotype correspond aux caractères observables.
2. Croire qu’il existe un “saut de génération” en génétique : le cours précise qu’il n’y a pas de saut de génération au niveau génétique (ça s’exprime ou non).
3. Mélanger pénétrance et expressivité : pénétrance = proportion de porteurs qui expriment le phénotype, expressivité = intensité/variabilité des manifestations.
4. Penser que l’autosomique récessive touche plus un sexe : le cours indique autant de filles que de garçons car l’anomalie est sur un autosome.
5. Oublier que l’X fragile est lié à l’X et dépend du sexe : pénétrance incomplète chez les filles et complète chez les garçons.
6. Confondre “prémutation” et “mutation complète” de l’X fragile : 55–200 = prémutation (peu ou pas de signes), >200 = mutation complète (signes).
7. Croire qu’un signe clinique unique suffit à confirmer un syndrome : le cours insiste sur l’absence de spécificité pathognomonique (ex : X fragile).

✅ Checklist Examen

1. Définir une maladie rare et expliquer pourquoi la prise en charge doit être organisée spécifiquement.
2. Distinguer maladie rare et maladie orpheline (absence de traitement efficace) et citer les ordres de grandeur donnés (France : >3 millions, ~7 000 maladies).
3. Expliquer le lien génome–gènes–chromosomes : génome (gènes connus), caryotype (23 paires), et ce que permet d’observer un caryotype.
4. Définir génotype, phénotype, allèle, homozygote et hétérozygote, puis relier dominant/récessif à l’expression du caractère.
5. Reproduire les lois de Mendel vues : uniformité des hybrides F1, disjonction des allèles, ségrégation indépendante (caractères multiples).
6. Comparer autosomique récessive et autosomique dominante : condition d’expression, pourcentages d’enfants et notion de “pas de saut” au phénotype pour la dominante.
7. Définir pénétrance et expressivité variable, et donner au moins un exemple cité (pénétrance incomplète : Huntington/BRCA).
8. Décrire la démarche diagnostique en génétique clinique : connaissance familiale (diagnostic symptomatique/prénatal/préimplantatoire) vs non connaissance (signes d’appel, errance médicale).
9. Expliquer l’X fragile : cause moléculaire (expansion CGG dans FMR1), seuils (0–55, 55–200, >200), et transmission liée à l’X (père→toutes les filles, mère→risque sur deux).
10. Lister la triade de Martin Bell et rappeler les points clés du phénotype (80% garçons avec au moins un signe, retard d’apprentissages possible seul).
11. Décrire les signes et le profil cognitif de l’X fragile (langage souvent très limité, marche ~3–4 ans, troubles moteurs/équilibre, troubles thymiques).
12. Pour la trisomie 21 et l’orthophonie : repérage (hypotonie/laxité + morphologie) et objectifs de prise en charge (communication, attention conjointe, permanence de l’objet, tonicité/motricité bucco-faciale).
13. Pour le syndrome MECP2 (Huntington dans le cours est traité séparément) : chronologie clinique (développement normal puis régression 6–24 mois, stabilisation 2–10 ans, évolution tardive 10–15 ans) et axes orthophoniques/
14. Pour le syndrome d’Angelman : causes (15q11-q13), manifestations (langage non acquis, crises, troubles moteurs/équilibre, troubles thymiques) et pistes de PEC oro-faciale/communication non verbale (pictogrammes).