Hoja de repaso: Maladies conformationnelles des protéines et Alzheimer

📋 Plan du Cours

1. Maladies conformationnelles des protéines
2. Maladie d’Alzheimer
3. APP et peptide bêta-amyloïde
4. Clivages de l’APP
5. Fibrillogenèse amyloïde
6. Toxicité des plaques amyloïdes
7. Tau et dégénérescence neurofibrillaire
8. Traitements et perspectives thérapeutiques

📖 1. Maladies conformationnelles des protéines

🔑 Notions clés & Définitions

• Maladies conformationnelles des protéines : Maladies où une protéine issue d’un métabolisme normal adopte une conformation anormale stable qui déclenche des dépôts et une dégénérescence cellulaire.
• Conformation tridimensionnelle anormale : Configuration spatiale stable différente de la forme habituelle, responsable à elle seule de la pathologie sans modification de séquence.
• Agrégat fibrillaire : Assemblage de protéines ou peptides en structures souvent fibrillaires qui accompagne la pathologie conformationnelle.

📝 Points essentiels

• Les lésions sont dues à des protéines identiques (même séquence), la cause est un changement de conformation tridimensionnelle stable.
• Les critères attendus sont dépôt de protéine/peptide, formation d’un agrégat souvent fibrillaire, puis dégénérescence cellulaire.
• Chaque maladie conformationnelle implique une spécificité propre, sans homologie séquentielle ou structurelle entre maladies.
• Toutes les protéines impliquées peuvent adopter au moins deux conformations stables, et la stabilité de la forme anormale conditionne l’apparition de la maladie.

📖 2. Maladie d’Alzheimer

🔑 Notions clés & Définitions

• Maladie d’Alzheimer : Trouble neurodégénératif progressif touchant la mémoire et les fonctions cognitives, menant à une démence puis à une perte d’autonomie.
• Plaques séniles amyloïdes : Dépôts extracellulaires correspondant à de l’amyloïde dans le cerveau au cours de la maladie d’Alzheimer.
• Dégénérescence neurofibrillaire : Atteinte intracellulaire associée aux inclusions neurofibrillaires observées dans la maladie d’Alzheimer.

📝 Points essentiels

• La maladie d’Alzheimer est décrite par Aloïs Alzheimer en 1907 et altère progressivement mémoire, cognition et autonomie jusqu’à la mort.
• Elle est le plus souvent sporadique (apparition sans cause clairement identifiée) et sa pathologie est liée au vieillissement.
• Prévalence : 1 à 5 % avant 65 ans, puis 20 à 40 % après 85 ans, avec une augmentation projetée (500 000 cas en France et 8 millions aux États-Unis en 2030).
• Deux signatures histologiques à reconnaître : plaques séniles amyloïdes extracellulaires et dégénérescence neurofibrillaire intracellulaire (NFT).
• Les micro-vaisseaux recouverts de dépôts amyloïdes constituent aussi des angiopathies amyloïdes cérébrales.

📖 3. APP et peptide bêta-amyloïde

🔑 Notions clés & Définitions

• APP : Glycoprotéine transmembranaire multifonctionnelle à grand domaine extracellulaire, domaine transmembranaire hydrophobe et court domaine cytoplasmique.
• Peptide bêta-amyloïde : Peptide de 4 kDa produit par le clivage d’APP, impliqué dans les lésions amyloïdes de la maladie d’Alzheimer.
• Isoformes d’APP : Variantes de la protéine APP possédant des sites de coupure accessibles aux sécrétases.

📝 Points essentiels

• Les lésions amyloïdes proviennent du peptide β-amyloïde (4 kDa) généré par le clivage de l’APP.
• La production de β-amyloïde dépend de l’action coordonnée des sécrétases sur APP.
• L’APP contient des domaines permettant des clivages à plusieurs étages : extra-membranaire via α/β et membranaire/endosomal via γ.

📖 4. Clivages de l’APP

🔑 Notions clés & Définitions

• α-sécrétase : Protéase qui clive APP en donnant un fragment associé à une voie conduisant à un β-amyloïde tronqué.
• β-sécrétase : Protéase qui clive APP en générant un fragment contenant un β-amyloïde non tronqué.
• γ-sécrétase : Protéase membranaire et endosomale qui agit après α et β-sécrétases pour produire p3 et Aβ.

📝 Points essentiels

• Il existe 3 sites de clivage de l’APP : α, β puis γ, chacune intervenant à des compartiments précis.
• Après clivage par α-sécrétase : sAPPα et C83 (β-amyloïde tronqué + queue cytoplasmique) mènent ensuite à p3 via γ-sécrétase.
• Après clivage par β-sécrétase : sAPPβ et C99 (β-amyloïde + queue cytoplasmique) mènent ensuite à Aβ via γ-sécrétase.
• La γ-sécrétase agit à la membrane plasmique et dans les endosomes/lysosomes pour générer p3 et Aβ.

📖 5. Fibrillogenèse amyloïde

🔑 Notions clés & Définitions

• Protofibrille : Étape intermédiaire hydrophobe où des monomères ou segments s’assemblent avant la croissance en fibrille amyloïde.
• Fibrille amyloïde : Structure ordonnée issue de l’empilement/association de protofibrilles conduisant à des dépôts amyloïdes.
• Noyau amyloïde : Assemblage initial (nucléation) à partir duquel se déroule la polymérisation vers protofibrilles puis fibrilles selon l’hypothèse considérée.

📝 Points essentiels

• Les fibrilles amyloïdes comportent des feuillets β antiparallèles organisés en deux faces hydrophobes, stabilisées par des couplages d’assemblage.
• Des modèles d’assemblage existent : nucléation-polymérisation, assemblage tête/queue ou latéral, puis croissance vers des fibrilles plus denses.
• Le lieu de la fibrillogenèse n’est pas tranché : Aβ est présent intra et extracellulairement, avec des accumulations intracellulaires avant les plaques dans certains arguments.
• Les cations métalliques Zn, Cu et Fe s’accumulent anormalement dans les plaques et peuvent stabiliser leur formation ; la chélation peut rendre des plaques réversibles in vitro.

📖 6. Toxicité des plaques amyloïdes

🔑 Notions clés & Définitions

• Toxicité neuronale d’Aβ : Dommage des neurones provoqué par des formes d’Aβ fibrillaires, agrégées ou oligomériques.
• Stress oxydatif : Réponse cellulaire liée à une accumulation de radicaux libres qui oxyde protéines et lipides et perturbe la fonction des tissus.
• ROS : Espèces réactives de l’oxygène comme H2O2, OH+ et O2− produites à partir d’Aβ, associées à la toxicité.

📝 Points essentiels

• Les effets pathogènes d’Aβ sont difficiles à étudier chez l’humain car l’accès se fait surtout par prélèvements post-mortem.
• Les formes fibrillaires d’Aβ induisent une toxicité neuronale et une dystrophie des neurites, et les agrégats peuvent causer une toxicité précoce avant les plaques.
• La toxicité implique une réponse inflammatoire : microgliocytes et astrocytes activés avec TNFα et IL-1, et des mécanismes d’apoptose.
• Le stress oxydatif est lié aux ROS générées par Aβ membranaire oligomérique, conduisant à dégradation membranaire, perte d’homéostasie du Ca2+ et dysfonction des récepteurs/protéines de transport.
• Trois voies clés ressortent : inflammation, stress oxydatif-ROS et dérèglement de l’homéostasie du Ca2+, menant à dysfonction intracellulaire et apoptose.

📖 7. Tau et dégénérescence neurofibrillaire

🔑 Notions clés & Définitions

• Tau : Protéine neuronale de la famille des MAP qui stabilise les microtubules et participe à la polymérisation de la tubuline.
• MAP (microtubule associated protein) : Famille de protéines associées aux microtubules, pouvant stabiliser ou favoriser la déstabilisation selon les besoins cellulaires.
• PHF : Filaments appariés en hélice (paired helical filaments) formés dans les neurones lors de la dégénérescence neurofibrillaire.

📝 Points essentiels

• Tau est exprimée principalement par les neurones et contribue à la stabilisation des microtubules, indispensables à la plasticité neuronale.
• La protéine Tau possède 6 isoformes : 3 avec 3 domaines de liaison aux microtubules et 3 avec 4 domaines de liaison.
• Tau est régulée par la phosphorylation : elle comporte 80 sites de phosphorylation sur sérine/thréonine.
• À l’état normal, ~20 sites sont phosphorylés, tandis qu’en état pathologique il existe une hyperphosphorylation sur des sites riches en proline sur l’ensemble des 6 isoformes.
• L’hyperphosphorylation diminue l’affinité de Tau pour les microtubules, entraîne leur désorganisation et la formation de PHF.

📖 8. Traitements et perspectives thérapeutiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Acétylcholinestérase : Cible thérapeutique utilisée par un traitement qui freine l’évolution de la maladie en lien avec le déficit en acétylcholine.
• Vaccination anti Aβ : Approche de perspective thérapeutique visant à stimuler une immunité dirigée contre le peptide Aβ.
• Anticorps monoclonaux anti-dépôts : Médicaments commercialisés composés d’anticorps monoclonaux dirigés contre les dépôts de plaques amyloïdes.

📝 Points essentiels

• Il n’existe ni traitement curatif ni traitement capable d’arrêter la maladie, mais des stratégies peuvent seulement en ralentir l’évolution.
• Le traitement qui freine l’évolution utilise l’administration d’acétylcholinestérase pour compenser le déficit en acétylcholine et atténuer les pertes de mémoire.
• Les effets secondaires du traitement par acétylcholinestérase incluent des effets digestifs et cardiovasculaires.
• Des essais cliniques explorent vaccination et immunosuppression localisée, en s’appuyant sur le rôle potentiel du système immunitaire dans l’évolution.
• Des perspectives de traitement incluent une vaccination anti Aβ et des anticorps monoclonaux visant les dépôts de plaques amyloïdes.

📅 Repères chronologiques

Date	Événement
1907	Description d’Aloïs Alzheimer de la maladie d’Alzheimer
2030	Projection : 500 000 cas en France et 8 millions aux États-Unis
24/10/25	Date indiquée pour le cours (S8 le 24/10/25)

⚠️ Pièges & confusions fréquents

1. Confondre la cause : dans les maladies conformationnelles, la séquence protéique reste identique et la pathologie vient d’une conformation stable.
2. Croire que les plaques ne concernent qu’une seule forme : elles peuvent inclure dépôts diffus, plaques primitives et angiopathies amyloïdes.
3. Mélanger les compartiments des sécrétases : α/β et γ ne coupent pas aux mêmes endroits, ce qui change les fragments produits.
4. Oublier que la toxicité peut être précoce : les agrégats d’Aβ peuvent nuire avant l’apparition/accumulation nette des plaques.
5. Penser que Tau stabilise toujours les microtubules : en hyperphosphorylation, Tau se détache et la stabilité diminue, avec formation de PHF.
6. Croire qu’un traitement actuel guérit ou stoppe la maladie : les traitements actuels ne font que ralentir, jamais éradiquer.
7. Intervertir amyloïdose et tauopathie : Alzheimer implique deux protéines, alors que les tauopathies décrites relèvent du dépôt filamenteux de Tau seule.

✅ Checklist Examen

1. Définir une maladie conformationnelle et citer les critères lésionnels attendus (dépôt, agrégat souvent fibrillaire, dégénérescence).
2. Expliquer pourquoi il n’y a pas forcément mutation génétique dans ces maladies (même protéine, changement de conformation stable).
3. Lister les deux caractéristiques principales histologiques de la maladie d’Alzheimer : plaques séniles amyloïdes et dégénérescence neurofibrillaire.
4. Reconnaître ce qui caractérise les dépôts extracellulaires (plaques, dépôts diffus, angiopathies amyloïdes).
5. Donner la taille du peptide β-amyloïde (4 kDa) et le lien causal avec le clivage d’APP.
6. Décrire la structure d’APP : domaine extracellulaire, domaine transmembranaire hydrophobe, court domaine cytoplasmique.
7. Rappeler les 3 sécrétases et leurs types de compartiments (transgolgien/surface pour α, voies de sécrétion et vésicules/endosomes pour β, membrane et endosomes/lysosomes pour γ).
8. Associer correctement les fragments produits après α-sécrétase (sAPPα, C83) et après β-sécrétase (sAPPβ, C99).
9. Relier l’action de la γ-sécrétase aux productions p3 et Aβ.
10. Expliquer à partir de quoi se construisent les fibrilles (assemblage hydrophobe, protofibrilles puis fibrilles) et citer au moins deux hypothèses de fibrillogenèse.
11. Donner les ions métalliques impliqués dans la stabilisation (Zn, Cu, Fe) et l’idée générale du rôle de la chélation in vitro.
12. Décrire au moins deux mécanismes de toxicité d’Aβ (inflammation avec microgliocytes/astrocytes et stress oxydatif/ROS).
13. Relier le stress oxydatif à l’homéostasie du Ca2+ et aux conséquences cellulaires (dysfonction récepteurs/transport, apoptose).
14. Présenter Tau : famille MAP, rôle sur microtubules/tubuline, et les isoformes (3 avec 3 domaines, 3 avec 4 domaines).